陽(yáng)江市卵巢早衰發(fā)病原因分析*

艾紅云 唐元紅 韋相才 苗竹林 黃江濤 李婭 黃玉娟 余慧蓮

卵巢早衰（Premature Ovarian Failure，POF）系女性在40歲以前出現(xiàn)卵巢功能減退的現(xiàn)象，目前國(guó)內(nèi)發(fā)病率約為1%~3.8%，且發(fā)病率呈逐年上升的趨勢(shì)和年輕化的趨勢(shì)，其治療困難、病因復(fù)雜，日益受到國(guó)內(nèi)外臨床醫(yī)生的關(guān)注[1]。臨床多因生殖內(nèi)分泌紊亂表現(xiàn)為閉經(jīng)、不孕、圍絕經(jīng)期癥狀等，嚴(yán)重威脅著女性的身心健康及生活質(zhì)量。目前診斷標(biāo)準(zhǔn)：年齡<40歲，除外妊娠，閉經(jīng)超過(guò)6個(gè)月，2次（間隔1個(gè)月以上）檢測(cè)卵泡刺激素（FSH）>40 U/L，雌激素（E2）<73.2 pmol/L。病史體格檢查及實(shí)驗(yàn)室檢查作為參照[2]。POF病因多樣且復(fù)雜，發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明。目前認(rèn)為多與遺傳、免疫、代謝、醫(yī)源性、感染有關(guān)，還受生活方式、行為習(xí)慣、精神情緒、環(huán)境因素等多種因素的調(diào)控[3]。本中心調(diào)查育齡婦女共9852例，平均年齡（35.2±3.4）歲，發(fā)現(xiàn)陽(yáng)性例數(shù)158例，進(jìn)入第2輪問(wèn)卷調(diào)查，最后確診卵巢早衰病例132例，發(fā)病率1.34%，由此可見(jiàn)，POF在臨床上并不少見(jiàn)。根據(jù)對(duì)本中心調(diào)查結(jié)果的分析，將導(dǎo)致POF的病因和發(fā)病機(jī)理分為醫(yī)源性、感染、遺傳、自身免疫、特發(fā)性、環(huán)境和心理6大類(lèi)，見(jiàn)表1。

表1 POF的病因分布

1 臨床表現(xiàn)、診斷標(biāo)準(zhǔn)及病因分析

1.1 卵巢早衰（POF）的臨床表現(xiàn)

1.1.1 閉經(jīng) 卵巢早衰患者可主要的臨床表現(xiàn)就是閉經(jīng)，而閉經(jīng)也可以分成原發(fā)性閉經(jīng)和繼發(fā)性閉經(jīng)，后者一般在40歲之前發(fā)生，有試驗(yàn)以大樣本POF患者為研究對(duì)象，結(jié)果證明，所有患者在出現(xiàn)閉經(jīng)之前，并沒(méi)有特異性征兆，一部分患者之前月經(jīng)正常，另一部分患者則在分娩或者停止使用長(zhǎng)期避孕藥后出現(xiàn)閉經(jīng)情況，還有的患者在閉經(jīng)現(xiàn)象出現(xiàn)之前，就已經(jīng)出現(xiàn)了月經(jīng)不調(diào)。

1.1.2 低雌激素癥狀 低雌激素癥狀也是POF的臨床癥狀之一，該癥狀的主要表現(xiàn)為性生活不和諧、潮熱等，這種癥狀和其他癥狀相比較為少見(jiàn)，約占整個(gè)比例的20%左右。出現(xiàn)低雌激素癥的原因和繼發(fā)性閉經(jīng)及既往激素代替治療有著密切關(guān)系，這和雌激素撤退理論相一致，如果患者發(fā)生低雌激素癥，有可能出現(xiàn)尿痛、尿急和萎縮性陰道炎等疾病。

1.1.3 不孕 一部分不孕患者在就診時(shí)被檢查出早衰，值得說(shuō)明的是，這也是卵巢早衰患者困苦的原因所在。不孕被分成繼發(fā)性不孕與原發(fā)性不孕。

1.1.4 自身免疫系統(tǒng)疾病 比如艾滋病、糖尿病、紅斑狼瘡、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等，除此之外，患者還可能存在腎上腺功能不全，該疾病臨床癥狀不明顯，當(dāng)患者出現(xiàn)近期食欲下降、腹部疼痛、體重下降、嗜咸和皮膚色素沉著等表現(xiàn)時(shí)，應(yīng)加以警惕。

1.2 檢查

1.2.1 經(jīng)陰B超 對(duì)患者使用B超進(jìn)行檢查時(shí)能夠發(fā)現(xiàn)，其卵巢出現(xiàn)明顯萎縮，相關(guān)報(bào)道表明41%~60%的POF患者的卵巢內(nèi)存在卵泡樣物質(zhì)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果分析，這是過(guò)早黃素化卵泡，并無(wú)實(shí)際功能，出現(xiàn)這種現(xiàn)象的原因是卵泡過(guò)早衰竭。值得說(shuō)明的是，患者可能因?yàn)榛A(chǔ)卵泡過(guò)小，使用經(jīng)陰B超方式無(wú)法探析，因此這種方式并不能辨別非卵泡型POF和卵泡型POF。

1.2.2 血激素水平 POF患者的雄烯二酮的水平明顯較正常女性低，而硫酸脫氫表雄酮和血睪丸酮的含量和正常同齡女性相差不大。如果患者存在免疫系統(tǒng)疾病，其T4/FT4，T3/FT3和皮質(zhì)醇的含量明顯偏低，TSH和ACTH的水平顯著升高。

1.2.3 腹腔鏡技術(shù) 和其他器官相比，卵巢體積偏小，因此很難發(fā)現(xiàn)正處于發(fā)育中排卵孔與卵泡情況，而子宮體積和黃體形成情況也很難鑒別。對(duì)受試者實(shí)施卵巢活檢技術(shù)，對(duì)于分辨患者患病類(lèi)型來(lái)講并沒(méi)有實(shí)際意義，而使用腹腔鏡技術(shù)，能夠全面反映出卵巢情況。截止到當(dāng)前，學(xué)者們已經(jīng)不主張使用卵巢活檢的方式為患者確診。

1.3 發(fā)病原因

1.3.1 醫(yī)源性因素 確診卵巢早衰病例中14例實(shí)施過(guò)婦科手術(shù)：因子宮肌瘤行子宮切除3例，卵巢畸胎瘤、囊腫行剝除術(shù)3例，一側(cè)附件切除1例，一側(cè)卵巢切除1例，多囊卵巢綜合癥行卵巢打孔術(shù)2例，子宮內(nèi)膜異位癥手術(shù)治療2例，雙側(cè)輸卵管結(jié)扎術(shù)后2例。由此可見(jiàn)，可能引起POF的手術(shù)有子宮切除、輸卵管結(jié)扎或切除、子宮內(nèi)膜異位癥的保守或半根治術(shù)、卵巢楔切或打孔術(shù)、卵巢囊腫剝除術(shù)或一側(cè)卵巢切除術(shù)等。原因可能是這些手術(shù)損傷了卵巢周?chē)难汗?yīng)，或直接損傷了卵巢組織從而導(dǎo)致卵巢衰竭[4]。所以進(jìn)行手術(shù)操作時(shí)，應(yīng)盡量保護(hù)卵巢及其周?chē)M織以減少損傷，達(dá)到保護(hù)卵巢功能的目的。

1.3.2 病毒感染 確診卵巢早衰病例中26例自訴曾受到病毒感染：16例幼時(shí)感染腮腺炎病毒，6例幼時(shí)曾感染水痘，4例曾感染瘧疾.卵巢雖有明顯的抗感染能力，但兒童期患瘧疾、水痘病毒性感染可導(dǎo)致POF，可能與病毒侵入卵巢，導(dǎo)致卵巢炎癥后纖維化，卵泡數(shù)量減少有關(guān)?；蛴讜r(shí)因腮腺炎病毒感染并發(fā)卵巢炎，使卵巢對(duì)垂體的FSH刺激不敏感而無(wú)應(yīng)答，導(dǎo)致性腺受到破壞，進(jìn)入青春期后可致始基卵泡很快耗盡而導(dǎo)致POF發(fā)生。

1.3.3 細(xì)胞遺傳學(xué)因素 確診卵巢早衰病例中13例有家族史，8例卵巢早衰患者母親亦有卵巢早衰病史，5例同胞姐妹被確診有卵巢早衰，約有10%患者有家族史。研究表明：卵泡數(shù)量的維持必須有兩條結(jié)構(gòu)正常的X染色體存在。X染色體長(zhǎng)臂影響卵巢功能，而短臂影響身高，X染色體受損導(dǎo)致有絲分裂停止，即典型 Turner綜合征（Turner’s syndrome）。X染色體發(fā)生畸變或缺失，相關(guān)基因異?；蛉笔В梢鹇炎赢a(chǎn)生障礙，導(dǎo)致POF的發(fā)生[5-6]。隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，科研工作者在常染色體上也發(fā)現(xiàn)了越來(lái)越多與POF相關(guān)的候選基因[7]。

1.4 免疫因素 確診卵巢早衰病例中26例在血中檢出卵巢抗體，其中8例有紅斑狼瘡病史，6例有類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病史，甲狀腺疾病5例，糖尿病4例，余3例有慢性蕁麻疹病史。免疫功能異常是POF最常見(jiàn)病因，POF患者常伴有自身免疫性疾病或存在多種自身免疫性抗體陽(yáng)性，在自身抗原的作用下，B細(xì)胞和T細(xì)胞被激活，T細(xì)胞與其他細(xì)胞協(xié)同作用共同損傷了卵巢細(xì)胞，亦可能是由于自身免疫疾病使免疫功能紊亂后殃及卵巢，引起POF[8]。Svetlana認(rèn)為自身免疫性POF的發(fā)生很可能是卵巢免疫系統(tǒng)的自我識(shí)別功能發(fā)生異常，而這種異?？赡苁怯蛇z傳或環(huán)境因素引起[9]。

1.5 特發(fā)性卵巢早衰 確診卵巢早衰病例中33例無(wú)明確原因，染色體正常，性激素測(cè)定血FSH、黃體生成素（LH）升高，E2低下，泌乳素（PRL）正常，患者不僅雌激素缺乏，還有潛在的卵巢雄激素分泌不足。雖然目前研究已發(fā)現(xiàn)多種病因與POF相關(guān)，但仍有大部分病例無(wú)明確病因，因此定義為特發(fā)性POF。特發(fā)性因素是POF發(fā)病的最主要原因，包括卵泡缺失和卵巢抵抗綜合征。目前發(fā)病機(jī)制不清，可能為卵巢內(nèi)缺乏促性腺激素受體或其受體的變異，或局部調(diào)節(jié)因子異常，亦可能是免疫功能異常引起[10]。

1.6 環(huán)境和心理因素 確診卵巢早衰患者20例，長(zhǎng)期接觸殺蟲(chóng)劑、橡膠制品8例；5例被診斷抑郁癥，長(zhǎng)期壓抑、憂(yōu)慮；5例長(zhǎng)期睡眠不足，平均每天睡眠時(shí)間不足4 h；2例吸煙且煙齡均超過(guò)3年。研究表明，環(huán)境中的許多毒物危害人類(lèi)的生殖功能，來(lái)源于橡膠制品、難燃物、殺蟲(chóng)劑、塑料制品、抗氧化劑的代謝物4-乙烯環(huán)己烯能引起卵巢功能衰竭。煙草燃燒過(guò)程中釋放出來(lái)的多環(huán)芳香族烴（PAHs）能激活芳香族烴受體（Ahr），而由Ahr驅(qū)動(dòng)的Bax轉(zhuǎn)錄是環(huán)境毒素導(dǎo)致卵巢功能衰竭的重要途徑[11]。長(zhǎng)期抑郁、失眠是卵巢早衰發(fā)生的危險(xiǎn)因素，可引起下丘腦-垂體-卵巢軸功能失調(diào)，導(dǎo)致FSH、LH分泌異常，排卵功能障礙、閉經(jīng)，嚴(yán)重者發(fā)生POF，即社會(huì)、心理因素與POF發(fā)病密切相關(guān)[12]。

2 預(yù)防

如何減緩卵巢功能衰退的速度，恢復(fù)卵巢功能，提高生活質(zhì)量，是目前國(guó)內(nèi)外生殖醫(yī)生和學(xué)者亟待解決的問(wèn)題。盡管目前對(duì)POF進(jìn)行了大量的研究，但其發(fā)病原因仍不十分明確，臨床治療效果仍不滿(mǎn)意，隨著對(duì)發(fā)病機(jī)理的深入系統(tǒng)研究及診斷技術(shù)的成熟，有望為POF患者提供有效防治方法。從當(dāng)前情況來(lái)看，治療卵巢早衰的具體方式如下。

2.1 卵巢移植技術(shù) 對(duì)于有生育愿望的卵巢早衰患者來(lái)講，可以使用受贈(zèng)卵子體外受精法妊娠，隨著我國(guó)醫(yī)療技術(shù)的不斷發(fā)展，該方法的受孕率已經(jīng)高達(dá)50%以上，令一部分卵巢早衰晚期患者又獲得了生育希望，POF患者可以借助他者部分卵巢恢復(fù)生育能力，實(shí)現(xiàn)妊娠愿望，該方法不失為首選方式。

2.2 激素替代治療 卵巢早衰患者使用激素代替治療，能夠在一定程度上恢復(fù)原有卵巢功能，但如果激素使用不當(dāng)，會(huì)引起一些并發(fā)癥。有統(tǒng)計(jì)指出，大部分卵巢早衰患者在長(zhǎng)時(shí)間低雌激素情況下，會(huì)出現(xiàn)子宮萎縮，骨質(zhì)疏松等并發(fā)癥。因此推薦患者使用激素代替治療法，這樣能夠保證患者子宮內(nèi)膜正常生長(zhǎng)，對(duì)于再次妊娠也有幫助。

2.3 誘導(dǎo)排卵技術(shù) 誘導(dǎo)排卵技術(shù)與激素代替治療法相互促進(jìn)，在使用激素代替治療后，一部分患者會(huì)出現(xiàn)自身受體下降的現(xiàn)象，針對(duì)這種現(xiàn)象，在治療的同時(shí)，為患者使用外源性促性腺激素釋放治療法進(jìn)行治療，能夠在一定程度上彌補(bǔ)激素代替治療所造成的不足，如果患者有生育需要，可以使用加快卵子排出藥物，令卵泡正常生長(zhǎng)。

2.4 自我調(diào)節(jié) 卵巢早衰患者在接受藥物治療的同時(shí)，也應(yīng)該使用有效方式，增加自我調(diào)節(jié)能力。在日常生活中，建議患者多參加體育鍛煉，并保證充足的睡眠，使用科學(xué)的方式緩解自身壓力，合理飲食。這些做法都能在一定程度上調(diào)節(jié)機(jī)體促性腺激素分泌，全面改善卵巢能力。

2.5 冷凍卵子 有文獻(xiàn)[13]表明，卵巢早衰疾病可能存在家族遺傳，針對(duì)這種情況，可以對(duì)存在該病史的家庭進(jìn)行統(tǒng)計(jì)調(diào)查，為了解決該家庭的生育問(wèn)題，建議冷凍保留卵子。這一項(xiàng)技術(shù)在既往動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中已經(jīng)被證實(shí)，在用于人類(lèi)方面依舊在探索中，該技術(shù)不會(huì)對(duì)患者卵巢造成器質(zhì)性傷害，另外也能全面保留患者卵巢中卵子的數(shù)量[14]。

2.6 中醫(yī)治療 為了尋求一個(gè)治療效果更佳、更為明確的方式，有專(zhuān)家使用后針灸法對(duì)卵巢早衰患者進(jìn)行治療，取得滿(mǎn)意效果，在發(fā)生卵巢早衰之后，患者會(huì)出現(xiàn)程度不一的陰道干澀、情緒不良、性生活不和諧等情況，使用針灸刺激相關(guān)穴位，能夠全面激活機(jī)體內(nèi)多巴胺系統(tǒng)，全面調(diào)整垂體-下丘腦-卵巢軸功能，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)卵巢功能恢復(fù)。這種方法作用效果持久，在完成治療后，患者可終生受益，除此之外，也有學(xué)者使用自制中藥，同樣取得不俗效果，比如使用歸腎丸對(duì)患者加減治療等。

目前除了由明確自身免疫性疾病引起的卵巢抵抗綜合征可以通過(guò)免疫抑制治療獲得肯定效果外[15]。對(duì)大部分不明原因的特發(fā)性POF來(lái)說(shuō)，尚沒(méi)有被證明的確實(shí)有效的治療措施來(lái)恢復(fù)或保護(hù)卵巢功能，對(duì)其采取的具體措施包括：（1）早發(fā)現(xiàn)、早治療，應(yīng)用雌孕激素替代治療緩解癥狀、增加排卵和妊娠的機(jī)會(huì)[13]。降低發(fā)生骨質(zhì)疏松、阿爾茨海默病及心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)[14]。（2）改善生活習(xí)慣：注意營(yíng)養(yǎng)均衡，加強(qiáng)運(yùn)動(dòng)鍛煉，增強(qiáng)體質(zhì)，保持各器官系統(tǒng)的功能健康與協(xié)調(diào)，自然地延緩卵巢功能衰退。特別注意在公共場(chǎng)所及生活環(huán)境中減少被動(dòng)吸煙。（3）注意避孕，堅(jiān)持母乳喂養(yǎng)：降低人工流產(chǎn)現(xiàn)象的發(fā)生，反復(fù)多次人工流產(chǎn)會(huì)導(dǎo)致內(nèi)分泌系統(tǒng)紊亂，對(duì)卵巢功能產(chǎn)生不利影響。分娩以后建議母乳喂養(yǎng)，哺乳時(shí)間盡可能延長(zhǎng)，讓卵巢得到充分的休息，有助于卵巢功能的恢復(fù)。（4）精神因素：長(zhǎng)期焦慮、抑郁、失眠是卵巢早衰發(fā)生的危險(xiǎn)因素，人的中樞神經(jīng)系統(tǒng)與內(nèi)分泌互相聯(lián)系、互相影響，因此女性應(yīng)學(xué)會(huì)把握良好的心態(tài)，學(xué)會(huì)排解不良情緒，合理安排生活節(jié)奏，做到起居有常、睡眠充足、勞逸結(jié)合，提高機(jī)體的抗病能力，防治POF發(fā)生。（5）減少外界因素影響：殺蟲(chóng)劑、橡膠制品、染發(fā)劑（含4-乙烯環(huán)己烯）能引起卵巢功能衰竭，要盡量減少有毒有害物質(zhì)的接觸，做好物理防護(hù)。婦科手術(shù)在一定程度上能解決身體健康問(wèn)題，但應(yīng)盡量保護(hù)卵巢及其周?chē)M織以減少損傷，達(dá)到保護(hù)卵巢功能的目的。

現(xiàn)如今，關(guān)于卵巢早衰的治療，已經(jīng)成為了當(dāng)前醫(yī)學(xué)界所共同探討的話(huà)題，隨著我國(guó)醫(yī)療技術(shù)的不斷發(fā)展，從根本上探究患者罹患卵巢早衰的原因，同時(shí)結(jié)合實(shí)際情況，為其選擇行之有效的治療方案，有著十分重要的臨床意義。

綜上所述，POF的病因多且復(fù)雜，確切發(fā)病機(jī)制尚不明確，治療上還沒(méi)有切實(shí)有效的、針對(duì)恢復(fù)卵巢自然功能的治療措施，因此早預(yù)防、早發(fā)現(xiàn)、早治療在延緩患者病情發(fā)展、緩解臨床癥狀方面顯得尤為重要。隨著分子生物學(xué)的發(fā)展和對(duì)生殖系統(tǒng)功能產(chǎn)生與維持機(jī)理的進(jìn)一步認(rèn)識(shí)，完全有可能找出所有相關(guān)基因、闡明其在POF中的作用機(jī)制，并可能研制出基因調(diào)控藥物，有希望從根本上解決POF問(wèn)題。

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