真實(shí)世界25338例腸惡性腫瘤患者中西藥聯(lián)合應(yīng)用特征分析?

王處淵，謝雁鳴，王連心△，楊 薇，黎元元，張一穎，王卓月，莊 嚴(yán)

(1.中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所，北京 100700;2.中國中醫(yī)科學(xué)院望京醫(yī)院，北京 100102; 3.中國人民大學(xué)，北京 100872;4.中國人民解放軍海軍總醫(yī)院，北京 100048)

真實(shí)世界25338例腸惡性腫瘤患者中西藥聯(lián)合應(yīng)用特征分析?

王處淵1，2，謝雁鳴1，王連心1△，楊 薇1，黎元元1，張一穎1，王卓月3，莊 嚴(yán)4

(1.中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所，北京 100700;2.中國中醫(yī)科學(xué)院望京醫(yī)院，北京 100102; 3.中國人民大學(xué)，北京 100872;4.中國人民解放軍海軍總醫(yī)院，北京 100048)

目的:研究真實(shí)世界腸惡性腫瘤患者中西藥聯(lián)合應(yīng)用特征。方法:在中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所構(gòu)建的HIS數(shù)據(jù)倉庫中提取所有被診斷為腸惡性腫瘤的住院患者信息，運(yùn)用頻數(shù)分析及關(guān)聯(lián)規(guī)則方法對患者的用藥信息進(jìn)行分析。結(jié)果:腸惡性腫瘤患者以中老年男性患者發(fā)病為多，患者平均年齡60歲;用藥情況最常用的中成藥為參芪扶正注射液(3021例占11.92%)，最常用的西藥為亞葉酸鈣(10253例占40.46%);藥物聯(lián)合應(yīng)用的關(guān)聯(lián)分析示，規(guī)則支持度最高的中西藥聯(lián)合應(yīng)用組合為蓮芪膠囊聯(lián)合應(yīng)用小檗胺片(占2.39%)。結(jié)論:現(xiàn)階段在腸惡性腫瘤的治療過程中，仍以西藥治療為主，中成藥處于輔助地位。

HIS數(shù)據(jù)倉庫;腸惡性腫瘤;中西醫(yī);中西藥;聯(lián)合用藥

腸惡性腫瘤是當(dāng)今常見的消化道惡性腫瘤之一，可發(fā)生在整個腸道的任何部位，以結(jié)腸癌和直腸癌多發(fā)。美國結(jié)腸癌占全部惡性腫瘤死亡原因的第二位［1］。在我國，大腸癌的發(fā)病率日趨增高，死亡率居癌癥死亡原因的第四位，近年來有上升趨勢。據(jù)上海資料顯示，我國大腸癌患者每年以4.2%遞增［2］。

中國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中“腸覃”“腸風(fēng)”“臟毒”“息肉”“腸澼”等臨床表現(xiàn)與腸惡性腫瘤較為相似?！鹅`樞·水脹》闡述了本病的病因病機(jī):“寒氣客于腸外，與衛(wèi)氣相搏，氣不得榮，因有所系，癖而內(nèi)著，惡氣乃起，息肉乃生。其始生也，大如雞卵，稍以益大，至其成如懷子之狀，久者離歲，按之則堅，推之則移，月事以時下，此其候也?！焙笫乐嗅t(yī)對腸覃病機(jī)的認(rèn)識主要是機(jī)體正氣不足，脾胃虛弱，運(yùn)化不及，濕濁內(nèi)生，久郁而化熱，濕熱下注浸淫腸道，阻滯氣機(jī)，血行不暢，瘀毒內(nèi)停，熱、痰、濕、瘀、毒互結(jié)，日久形成積塊而發(fā)?。?］。

在長期的臨床中，中醫(yī)對于腸惡性腫瘤積累了大量的臨床經(jīng)驗(yàn)，可以有效緩解腸惡性腫瘤帶來的各種不適癥狀。傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)相結(jié)合，對于治療腸惡性腫瘤具有巨大的潛力。本研究以真實(shí)世界的住院患者為研究對象，通過對用藥信息進(jìn)行分析，分析中西藥物的聯(lián)合應(yīng)用規(guī)律，以期為優(yōu)化腸惡性腫瘤病的臨床治療方案提供方向［4］。

1 材料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

選取中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所構(gòu)建的HIS數(shù)據(jù)倉庫，該數(shù)據(jù)庫信息來源于全國17家三級甲等綜合醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)，通過提取數(shù)據(jù)庫中住院患者信息，參照集成數(shù)據(jù)倉庫構(gòu)建模式。HIS數(shù)據(jù)倉庫中主要由患者一般信息、診斷信息、醫(yī)囑記錄、實(shí)驗(yàn)室檢查記錄4部分內(nèi)容構(gòu)成。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn):西醫(yī)診斷表中提取第一診斷為腸惡性腫瘤如結(jié)腸、十二指腸、胃腸道、小腸、直腸、盲腸的患者。排除標(biāo)準(zhǔn):100歲以上、費(fèi)用小于1000元、住院時間超過365 d，滿足以上任一條件者即排除。

1.3 信息標(biāo)準(zhǔn)化

本研究的原始數(shù)據(jù)來自多家醫(yī)院，為統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)一步分析，對數(shù)據(jù)庫進(jìn)行了規(guī)范化和標(biāo)準(zhǔn)化處理。診斷標(biāo)準(zhǔn)化參照《實(shí)用內(nèi)科學(xué)》［5］，中醫(yī)證型標(biāo)準(zhǔn)化參照《中醫(yī)內(nèi)科常見病診療指南中醫(yī)病證部分》［6］，如患者所具有的證型未記載于該標(biāo)準(zhǔn)中，則以實(shí)際情況為準(zhǔn);根據(jù)藥品說明書和腸惡性腫瘤的疾病特點(diǎn)，參照《中華人民共和國藥典》(2010版)［7］，將醫(yī)囑信息中的用藥信息按西藥和中成藥分類。西藥藥名統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)化為化學(xué)名稱，注射劑和口服劑分開;對于中成藥，同類藥物成分但劑型不同者進(jìn)行合并，其他中成藥保留原始名稱。對合并用藥的分析均基于標(biāo)準(zhǔn)化后的數(shù)據(jù)信息。

1.4 分析指標(biāo)及方法

本研究對患者一般信息使用頻數(shù)分析方法;對患者基本信息進(jìn)行描述分析;對醫(yī)囑記錄采用關(guān)聯(lián)規(guī)則方法;對所有患者的用藥頻次及合并用藥等情況進(jìn)行分析。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

采用刻畫數(shù)據(jù)平均水平、離散程度等基本統(tǒng)計方法分析數(shù)據(jù)情況。本研究采用的描述分析軟件為SPSS18.0，SAS 9.2，并利用 Excel 2007輔助作圖。同時運(yùn)用 Clem－entine 12.0，采用 Apriori模型做關(guān)聯(lián)規(guī)則分析。

2 結(jié)果

2.1 患者基本信息描述

根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)，共從HIS數(shù)據(jù)倉庫中提取到17家三級甲等醫(yī)院2003至2011年住院患者25571名，其中有100歲以上1人，費(fèi)用小于1000元230人，住院超過365 d 2人，符合排除標(biāo)準(zhǔn)的患者共233人，最終納入研究25338人。

表1顯示，由于本研究中的樣本量很大，難以避免對患者采集信息過程中存在一定的信息缺失，其中年齡缺失10405例，對年齡信息完整的14933例患者進(jìn)行年齡分層分析，患者平均年齡為60歲，年齡中位數(shù)為50歲，46～65歲的中老年患者7324例(占總分析人數(shù)49.05%)。

表2顯示，所有患者中性別記錄缺失1045例，男性15207例(占總分析人數(shù)62.00%)，女性9319例(占總分析人數(shù)的38.00%)，男女性別比為1.63∶1。按性別進(jìn)行年齡分層分析，其中男性患者年齡信息缺失6145，女性患者年齡信息缺失3789，分層結(jié)果并未發(fā)現(xiàn)性別因素對于大腸癌發(fā)病的年齡有明顯影響。

表2 性別-年齡分層

表1 年齡分層

2.2 常用中西藥物應(yīng)用頻次分析

表3、4顯示，在本研究所統(tǒng)計的患者資料中，23478人有用藥記錄，其中包含405種西藥和438種中藥。對用藥信息采用頻次統(tǒng)計，提取應(yīng)用頻率前10位的西藥和中藥的具體藥物以及使用頻率前10位的中西藥物類型。最常用的中成藥為參芪扶正注射液、復(fù)方苦參注射液、艾迪注射液、甘草酸及康艾注射液等，最常用的西藥為亞葉酸鈣、奧沙利鉑、地塞米松、胸腺肽及奧美拉唑等。以藥物作用類型分，最常用的中成藥主要是益氣扶正、解毒止痛、解毒散結(jié)等作用的藥物，最常用的西藥為止嘔、抗癌、免疫調(diào)節(jié)類藥物。

表3 使用頻率前10位的中西藥

2.3 治療腸惡性腫瘤的聯(lián)合用藥特征分析

2.3.1 具體藥物聯(lián)合應(yīng)用特征關(guān)聯(lián)分析 表5顯示，1種中藥合并1種西藥應(yīng)用情況的2項(xiàng)關(guān)聯(lián)分析，蓮芪膠囊與小檗胺片共同應(yīng)用的可能性最高，規(guī)則支持度2.39%;1種中藥聯(lián)合2種西藥的相關(guān)性分析，蓮芪膠囊與咪達(dá)唑侖、亞葉酸鈣共同應(yīng)用的可能性最高，規(guī)則支持度1.51;1種中藥聯(lián)合3種西藥的相關(guān)性分析，其中丹參川芎嗪、雷莫司瓊、氟尿嘧啶、胸腺肽聯(lián)合應(yīng)用的可能性最高，規(guī)則支持度1.18%;1種西藥聯(lián)合2種中藥的相關(guān)性分析，其中托烷司瓊、艾迪注射液、復(fù)方苦參注射液聯(lián)合應(yīng)用的可能性最高，規(guī)則支持度1.33%。

表4 使用頻率前10種中西藥藥物作用類型

表5 具體藥物聯(lián)合應(yīng)用特征關(guān)聯(lián)分析

圖1顯示，對具體中西藥物聯(lián)合應(yīng)用信息進(jìn)一步作圖分析。聯(lián)合使用頻率15%以上的用粗線表示，聯(lián)合使用頻率5%～15%的用細(xì)線表示，聯(lián)合使用頻率5%以下的用虛線表示。在所有腸惡性腫瘤患者的治療過程中，西藥與西藥的聯(lián)合應(yīng)用更為常見，應(yīng)用頻率最高的藥物組合是奧沙利鉑和亞葉酸鈣;中成藥與西藥間的聯(lián)合用藥情況相對不足，其中復(fù)方苦參注射液與奧沙利鉑聯(lián)合使用頻率最高，其次是參芪扶正與亞葉酸鈣、復(fù)方苦參注射液與亞葉酸鈣等。

2.4 藥物類別聯(lián)合應(yīng)用特征分析

表6顯示，1種中藥聯(lián)合1種西藥的相關(guān)性分析顯示，其中益氣扶正類中藥與抗凝血類西藥聯(lián)合應(yīng)用的可能性最高，規(guī)則支持度6.38%;1種中藥聯(lián)合2種西藥的相關(guān)性分析顯示，其中扶正祛邪類中藥與麻醉藥、解毒劑西藥聯(lián)合應(yīng)用的可能性最高，規(guī)則支持度1.78%;1種中藥聯(lián)合2種西藥的相關(guān)性分析顯示，扶正祛邪類中藥與麻醉藥、解毒劑、拮抗劑西藥聯(lián)合應(yīng)用的可能性最高，規(guī)則支持度1.55%;1種西藥聯(lián)合2種中藥的相關(guān)性分析顯示，止吐西藥與解毒止痛劑、益氣扶正劑西藥聯(lián)合應(yīng)用的可能性最高，規(guī)則支持度2.19%。

圖1 具體中西藥物聯(lián)合應(yīng)用分析

圖2 顯示，對中西藥物的類別聯(lián)合應(yīng)用信息進(jìn)一步作圖分析，聯(lián)合使用頻率15%以上的用粗線表示，聯(lián)合使用頻率5%～15%的用細(xì)線表示，聯(lián)合使用頻率5%以下的用虛線表示。從圖1可以看到，西藥間的抗癌、止吐、抑酸、免疫調(diào)節(jié)藥物之間有著很強(qiáng)的聯(lián)合應(yīng)用關(guān)系;中西藥聯(lián)合中，中藥益氣扶正與抗癌聯(lián)合使用頻率最高，其次是益氣扶正與止吐、益氣扶正液與西藥－免疫調(diào)節(jié)劑等。

表6 藥物類別聯(lián)合應(yīng)用特征

圖2 中西藥物類別聯(lián)合應(yīng)用分析

3 討論

3.1 患者人口學(xué)特征分析

國內(nèi)城市的大腸癌中位發(fā)病年齡約在55～65歲之間［8］，在納入本研究的患者中，患者平均年齡為60歲，以中老年人群為主，46～65歲患者占總分析人數(shù)49.05%，17歲以下青少年及90歲以上的老年患者罕見，這與國內(nèi)相關(guān)流行病學(xué)研究基本一致［9］?？紤]大腸癌危險性隨年齡的增長而增加，年齡超過40歲大腸癌的危險性僅輕度增加，超過50歲時則明顯增加;另一方面，這種發(fā)病年齡層次結(jié)構(gòu)產(chǎn)生的原因可能與我國人口老齡化的進(jìn)程有一定程度的聯(lián)系10］。

在性別分層上，男性腸癌發(fā)生率明顯高于女性，男女之比為1.63∶1，這一結(jié)果與國內(nèi)其他文獻(xiàn)報道結(jié)果相似［11－12］。煙酒嗜好以及高脂肪、高熱量的飲食規(guī)律是諸多腸惡性腫瘤的重要患病危險因素，而男性沾染這些不良習(xí)慣的比率明顯高于女性［13］，這是導(dǎo)致腸惡性腫瘤男女患病比率明顯失衡的主要原因。

3.2 臨床用藥情況

本研究中，應(yīng)用頻率前10位的中西藥物中，應(yīng)用頻率最高的2種中藥類別為益氣扶正劑及解毒止痛劑，實(shí)際應(yīng)用例數(shù)分別為5084例(20.06%)、3403例(13.43%)，應(yīng)用最多的具體藥物為參芪扶正劑3021例(11.92%)、復(fù)方苦參注射液2957例(11.67%)，其他類別的中成藥應(yīng)用頻率皆小于10%?？梢姡稣愔兴幵诂F(xiàn)實(shí)的腸惡性腫瘤治療過程中得到了比較廣泛的應(yīng)用。但另一方面，比較前10位西藥的應(yīng)用頻率均在20%以上，可見在臨床中，腸癌的主要治療藥物仍以西藥治療為主，中成藥物的治療還是居于輔助地位。

中成藥的臨床應(yīng)用以參芪扶正為代表的益氣扶正劑(20.06%)應(yīng)用頻率最高，而針對癌性疼痛的以復(fù)方苦參注射液為代表的解毒止痛劑(13.43%)位居其次，這與住院病人主要采取手術(shù)治療的方式相關(guān)。本研究中的研究對象為在全國多家三級甲等醫(yī)院的住院患者，大多進(jìn)入三甲醫(yī)院治療的患者會選取手術(shù)治療及化學(xué)治療為主要治療方式，中成藥物作為提高免疫力、改善化療副作用的輔助用藥得以應(yīng)用。在中西醫(yī)結(jié)合治療腸惡性腫瘤的相關(guān)研究中，當(dāng)前最主要的治療方式是外科手術(shù)。中醫(yī)對于腸惡性腫瘤的手術(shù)前后有著不同的辨證分析，術(shù)前以濕熱蘊(yùn)結(jié)及瘀毒內(nèi)阻為主，術(shù)后多以脾虛氣滯、氣血兩虛及肝腎陰虛為主［14］，術(shù)后應(yīng)用益氣扶正劑的頻率較多這一規(guī)律與腸惡性腫瘤術(shù)前、術(shù)后的不同辨證有一定程度的聯(lián)系。

本研究中亞葉酸鈣(LV)、奧沙利鉑(L－OHP)及氟尿嘧啶(5－FU)的應(yīng)用頻率較高，這3種西藥的聯(lián)合應(yīng)用也正是腸惡性腫瘤一線化療方案FOLFOX［15］的基本用藥，符合臨床用藥規(guī)律。本研究中氟尿嘧啶(29.23%)的應(yīng)用比亞葉酸鈣(40.46%)、奧沙西伯(39.65%)低10%左右，在一定程度上是由于其應(yīng)用過程中副作用過于劇烈，許多住院患者不能耐受所致［16］。

中醫(yī)藥關(guān)于腸癌有著豐富的理論論述［17－19］及治療經(jīng)驗(yàn)。腸惡性腫瘤的化療治療過程會引起明顯的并發(fā)癥，在歐美相關(guān)研究中腸惡性腫瘤患者術(shù)后輔助治療研究中，有20%的病人因并發(fā)癥拒絕或不能完成治療［20］。在腫瘤術(shù)后輔助治療過程中，中醫(yī)藥可有效減低化療副作用［21－22］，相關(guān)不良反應(yīng)較少，可協(xié)助患者的化療方案順利實(shí)施，提高患者生活質(zhì)量，達(dá)到理想的治療效果［23］，具有巨大的臨床應(yīng)用潛力。

3.3 中西藥聯(lián)合用藥分析

在本研究中，規(guī)則支持度較高的中西藥物聯(lián)合應(yīng)用組合有蓮芪膠囊+小檗胺片、蓮芪膠囊+咪達(dá)唑侖+亞葉酸鈣、丹參川芎嗪+雷莫司瓊+氟尿嘧啶+胸腺肽、托烷司瓊+艾迪注射液+復(fù)方苦參注射液等，主要以對抗腫瘤化療后的貧血、惡心嘔吐、免疫力低下等化療不良反應(yīng)為主。

綜合本研究的這17家三甲醫(yī)院的用藥情況，中成藥物與西藥的聯(lián)合應(yīng)用分析中，聯(lián)合應(yīng)用的具體藥物(蓮芪膠囊+小檗胺片)最高規(guī)則支持度僅有2.39%，以藥物類別聯(lián)合應(yīng)用(益氣扶正+抗凝血)最高規(guī)則支持度為6.38%，說明中西藥聯(lián)合應(yīng)用治療腸惡性腫瘤在住院治療中尚缺乏穩(wěn)定聯(lián)合應(yīng)用模式。在本研究中湯劑的應(yīng)用未納入到統(tǒng)計信息之中，所以這里所指的中西藥聯(lián)合應(yīng)用并不包含中藥湯劑，而主要以口服及注射劑中成藥為主。

這種情況的潛在原因主要有:第一，在中醫(yī)理論推廣方面，中醫(yī)基本理論及中成藥物的藥理作用并未在大型西醫(yī)三甲醫(yī)院中得到普及推廣，住院醫(yī)師對于中成藥的功能、主治及安全性不能充分把握，在對住院病人的常規(guī)治療中不能廣泛應(yīng)用;第二，研究數(shù)據(jù)主要來源于全國重點(diǎn)三甲醫(yī)院，在臨床醫(yī)生配比上，臨床各科室中具有中醫(yī)職業(yè)資格的臨床醫(yī)生所占比重較低，臨床中缺乏能夠合理聯(lián)合應(yīng)用中西藥物的人才;第三，中成藥物方面，大多數(shù)中成藥缺乏足夠的藥理實(shí)驗(yàn)及臨床試驗(yàn)，與現(xiàn)代藥物相比缺乏可靠的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)及系統(tǒng)的用藥指南。

由上可見，現(xiàn)階段在腸惡性腫瘤的治療過程中，常用的化療藥物不良反應(yīng)較多，需要有效緩解不良反應(yīng)的中成藥聯(lián)合應(yīng)用;另一方面，在應(yīng)用頻次方面，中藥在大型綜合性醫(yī)院并未得到廣泛應(yīng)用，在聯(lián)合應(yīng)用方面，中西藥聯(lián)合應(yīng)用缺乏穩(wěn)定的聯(lián)合應(yīng)用組合。對于腸惡性腫瘤的中醫(yī)藥治療以及中西藥聯(lián)合治療的方式與模式，尚需在臨床實(shí)踐中摸索。如在臨床中普及中醫(yī)藥理論，在大型醫(yī)院的實(shí)際臨床工作中適當(dāng)配備具有中醫(yī)醫(yī)師資格的中醫(yī)醫(yī)師協(xié)同工作［24］。中醫(yī)藥體系本身需要廣泛開展現(xiàn)代化的藥理實(shí)驗(yàn)與臨床療效評價試驗(yàn)，建立穩(wěn)定的循證體系，推動中藥上市后在評價系統(tǒng)的完善［25］，完善相關(guān)的中醫(yī)治療指南［26］。當(dāng)然，醫(yī)院信息系統(tǒng)來自臨床診療的真實(shí)世界［27－28］，其信息量大，可以用于進(jìn)行相關(guān)分析，但其為回顧性臨床信息，不同醫(yī)院難免會出現(xiàn)入選標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一、信息混雜甚至缺失的情況，這也是其自身的局限性［29］。因此，仍需結(jié)合前瞻性臨床研究［30］，進(jìn)一步分析腸惡性腫瘤中醫(yī)證候特點(diǎn)等，以對未來辨證論治及聯(lián)合用藥等情況［31］起到具有實(shí)際意義的指導(dǎo)作用。

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R222.19

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:1006－3250(2015)12－1544－06

2015－04－07

北京市中醫(yī)藥科技項(xiàng)目(JJ2014－53);國家“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項(xiàng)(2009ZX09502－030);中藥上市后臨床再評價關(guān)鍵技術(shù)創(chuàng)新團(tuán)隊(PY1303);國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目(81473798)

王處淵(1986－)，男，北京人，醫(yī)學(xué)碩士，從事中醫(yī)藥的臨床與研究。

△通訊作者:王連心，副研究員，醫(yī)學(xué)博士，從事中醫(yī)臨床評價方法研究，Tel:010－64014411－3316，E－mail:wanglianxin_tcm @126.com。