基于中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)治療特發(fā)性肺纖維化組方規(guī)律分析?

滑 振，龐立健，趙仲雪，劉 創(chuàng)，鄭煒東，臧凝子，袁 佺，楊 麗，呂曉東△

(1.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)，沈陽 110847;2.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，沈陽 110032)

基于中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)治療特發(fā)性肺纖維化組方規(guī)律分析?

滑 振1，龐立健2，趙仲雪1，劉 創(chuàng)2，鄭煒東1，臧凝子1，袁 佺1，楊 麗2，呂曉東1△

(1.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)，沈陽 110847;2.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，沈陽 110032)

目的:應(yīng)用中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)軟件，挖掘中文期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)中以中藥治療IPF的用藥規(guī)律。方法:收集CNKI中主治IPF的文獻(xiàn)，篩選出符合標(biāo)準(zhǔn)的方劑并建立數(shù)據(jù)庫，運(yùn)用中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)挖掘其用藥規(guī)律。結(jié)果:分析篩選出的主治IPF的方劑137首，共涉及中藥192首，確定方中藥物使用的頻次，核心組合12個(gè)，演化出新處方12個(gè)。結(jié)論:揭示治療IPF的處方用藥以“補(bǔ)虛”“通絡(luò)”為主，輔以止咳化痰平喘之法，為臨床應(yīng)用提供依據(jù)和指導(dǎo)。

特發(fā)性肺纖維化;中醫(yī)傳承輔助平臺(tái);組方規(guī)律

特發(fā)性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)是一種病因不清的慢性、進(jìn)行性、炎癥性、間質(zhì)性肺疾病，是一種難以逆轉(zhuǎn)的致命性肺疾?。?］。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，IPF患者的生存期大約為2～5年，5年存活率不足20%［2］。目前對(duì)于IPF尚無肯定有效的藥物及方法，2011年版《特發(fā)性肺纖維化診治指南》［3］“強(qiáng)”推薦的治療措施是“長期氧療”和“肺移植”，前者療效不滿意，后者可行性不強(qiáng)。而中醫(yī)藥對(duì)于改善IPF患者的癥狀、提高生活質(zhì)量、延緩IPF的進(jìn)展有積極的作用。

本文應(yīng)用中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)軟件，研究CNKI中以中藥方劑治療IPF的用藥規(guī)律，為臨床應(yīng)用中醫(yī)藥治療IPF提供依據(jù)和指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 處方來源

計(jì)算機(jī)檢索中文期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI):運(yùn)用CNKI中的高級(jí)檢索功能，檢索詞為“IPF”，檢索方式為“主題”檢索，匹配選擇“模糊”，排序方式選擇“發(fā)表時(shí)間”，其余為默認(rèn)，共檢索到“IPF”相關(guān)文獻(xiàn)2561篇。

1.2 篩選標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn):選擇辨證治療IPF的中醫(yī)和中西醫(yī)結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)及專家學(xué)術(shù)思想等文獻(xiàn);閱讀全文選取組方符合中醫(yī)辨證論治理論、藥味具體完整、劑量準(zhǔn)確詳細(xì)的中藥復(fù)方。

排除標(biāo)準(zhǔn):文獻(xiàn)綜述、單味中藥研究等文獻(xiàn)未納入;同一中藥復(fù)方的多篇文獻(xiàn)只納入1篇。

依據(jù)上述標(biāo)準(zhǔn)，在2561篇文獻(xiàn)中篩選出符合條件的方劑共137首。

1.3 中藥名稱規(guī)范

參考《中國藥典》《中藥學(xué)》中的中藥名稱，將137首方劑中涉及到的中藥名稱進(jìn)行統(tǒng)一規(guī)范，如重樓、蚤休、七葉一枝花統(tǒng)一成重樓，生曬參、紅參、野山參、人參統(tǒng)一為人參等。同時(shí)，添加中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)缺少的中藥，如五爪龍、槐角、鐘乳石等。

1.4 數(shù)據(jù)庫建立及數(shù)據(jù)核對(duì)

將上述整理好的137首方劑數(shù)據(jù)通過中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)數(shù)據(jù)管理模塊中的“方劑管理”由專人錄入平臺(tái)，建立“IPF”的方劑數(shù)據(jù)庫。為避免錄入過程中的紕漏，確保結(jié)論的可靠性，在數(shù)據(jù)錄入完成之后由雙人審核數(shù)據(jù)源。

1.5 數(shù)據(jù)分析

利用中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)“數(shù)據(jù)分析”模塊中“方劑分析”功能，進(jìn)行藥物頻次統(tǒng)計(jì)、新方分析、組方規(guī)律等數(shù)據(jù)分析。

2 結(jié)果

2.1 用藥頻次分析

表1顯示，對(duì)數(shù)據(jù)庫中治療“IPF”的137首方劑共192味中藥進(jìn)行“頻次分析”，得出藥物從高到低的使用頻次排序，其中藥頻≥10的藥物共45味。

表1 IPF方劑中頻次10次以上的藥物

2.2 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的IPF組方規(guī)律分析

表2 IPF方劑中常用藥對(duì)

對(duì)篩選出的137首IPF方劑應(yīng)用關(guān)聯(lián)規(guī)則方法進(jìn)行組方分析，設(shè)定支持度為17(≥12.41%，表示至少在17首方劑中出現(xiàn))，設(shè)定置信度為0.6，得到常用藥對(duì)34對(duì)包含14味中藥，根據(jù)頻率整理得出表2。點(diǎn)擊“規(guī)則分析”得出表三，分析表2中藥對(duì)的用藥規(guī)則。

2.3 基于熵方法的用藥規(guī)律分析

2.3.1 基于改進(jìn)的互信息法藥物間關(guān)聯(lián)度分析 表4顯示，根據(jù)IPF方劑的數(shù)量，結(jié)合經(jīng)驗(yàn)判斷和不同參數(shù)提取數(shù)據(jù)的預(yù)讀，設(shè)定相關(guān)系度為8，懲罰度為4，進(jìn)行聚類分析，得出治療IPF方劑中192味中藥兩兩間的關(guān)聯(lián)度，列出其中關(guān)聯(lián)系數(shù)在0.02以上的藥對(duì)共計(jì)63對(duì)。

2.3.2 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的核心組合分析

表5顯示，基于改進(jìn)的互信息法分析結(jié)果，按照相關(guān)度和懲罰度的約束，基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類，演化出3～4味中藥的核心組合共計(jì)51組。

2.4 基于無監(jiān)督的熵層次聚類新處方分析

表6、7顯示，在以上核心組合中進(jìn)行“提取組合”處理，通過無監(jiān)督的熵層次聚，得出24個(gè)核心組合，進(jìn)一步聚類形成治療IPF的新方組合11個(gè)。

3 討論

IPF是臨床難以逆轉(zhuǎn)的致命性肺疾病，加之病因不清、診斷復(fù)雜導(dǎo)致治療困難，一直是國內(nèi)外呼吸專業(yè)領(lǐng)域研究的難點(diǎn)和熱點(diǎn)之一。中醫(yī)藥治療IPF具有改善癥狀、提高生活質(zhì)量、標(biāo)本論治等特點(diǎn)，在其治療中發(fā)揮著重要作用。

表3 IPF方劑中藥物組合關(guān)聯(lián)度分析(置信度保留六位小數(shù))

表4 基于改進(jìn)的互信息法的治療IPF藥物間關(guān)聯(lián)度分析

IPF屬于中醫(yī)“肺痿”［5］范疇，以進(jìn)行性呼吸困難、干咳或咳吐涎沫、喘促氣短等為主要臨床表現(xiàn)。IPF是慢性復(fù)雜性疾病之一，現(xiàn)代研究多結(jié)合“絡(luò)病理論”，認(rèn)為其主要病機(jī)是“肺虛絡(luò)瘀”，在本病的發(fā)展進(jìn)程中“肺虛”為本，“絡(luò)瘀”為標(biāo)［6］，“肺虛”以肺陰虛為本，絡(luò)虛不榮為樞，而“絡(luò)瘀”則以痰瘀伏絡(luò)為本，痰熱瘀毒互結(jié)為要［7］。因此治療時(shí)當(dāng)以補(bǔ)虛活血化瘀通絡(luò)治其本，“補(bǔ)虛”以“補(bǔ)肺腎之氣”和“補(bǔ)肺腎之陰”為主，“通絡(luò)”則以“補(bǔ)氣活血”和“滋陰血通絡(luò)”為主。

運(yùn)用“中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)”對(duì)中文期刊全文數(shù)據(jù)庫中治療IPF的中醫(yī)137首處方進(jìn)行整理及數(shù)據(jù)分析，得出用藥規(guī)律。統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，治療IPF使用頻率高的藥物以“補(bǔ)虛藥”為多，其中黃芪以77次的使用頻率居首位，反映出“肺虛”是IPF的主要病因病機(jī)。正如清·李用粹在《證治匯補(bǔ)·胸膈門》中所言:“久咳肺虛……脈數(shù)而虛，為肺痿之病?！鼻濉そ铡豆P花醫(yī)鏡·虛勞》曰:“肺金痿者，其受病不同，及其成勞則一也”，直言其“勞”。從表1還看出，“活血通絡(luò)”藥物的使用次數(shù)也較高。葉天士云:“初起氣結(jié)在經(jīng)，久則血傷入絡(luò)”，“久病入絡(luò)”。IPF作為慢性復(fù)雜性疾病之一，可見久病導(dǎo)致絡(luò)脈閉阻不通是其必然。另外，用藥頻次較高的藥物中，兼夾有“止咳化痰平喘”類藥物，體現(xiàn)中醫(yī)“急則治其標(biāo)，緩則治其本”的標(biāo)本辨證施治思想。就具體藥物而言，如使用頻率最高的黃芪，《神農(nóng)本草經(jīng)》云:“主治癰疽，久敗瘡，排膿止痛……補(bǔ)虛。”《本草匯言》“補(bǔ)肺健脾”。其歸脾肺經(jīng)，具有健脾健肺、升陽舉陷、益衛(wèi)固表、利尿消腫、托毒生肌之效，為補(bǔ)氣之代表藥。研究發(fā)現(xiàn)［8］，黃芪注射液聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療IPF患者，能有效改善患者血?dú)夂头喂δ?，緩解患者癥狀，提高生活質(zhì)量和預(yù)后。

表5 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的治療IPF的核心組合

表6 用于IPF新方聚類的核心組合

表7 基于熵層次聚類的治療IPF新方組合

IPF常用藥對(duì)(表2)中，補(bǔ)虛、活血化瘀和止咳化痰平喘類藥物的不同排列組合，如補(bǔ)虛－活血化瘀(丹參－黃芪，丹參－甘草，川芎－黃芪等)、活血化瘀－止咳化痰平喘(丹參－杏仁等)、補(bǔ)虛－止咳化痰平喘(黃芪－桔梗等)，其中以補(bǔ)虛和活血化瘀通絡(luò)藥物組合為主。從IPF方劑中藥物組合關(guān)聯(lián)度分析(表3)來看，“補(bǔ)虛”與“活血化瘀通絡(luò)”藥物關(guān)聯(lián)度高，其中“補(bǔ)虛藥”本身關(guān)聯(lián)度也較高，如關(guān)聯(lián)度最高的便是“太子參→黃芪”，此可謂“氣津雙補(bǔ)”之意。如前人所言“大要緩而圖之，生胃津，潤肺燥……補(bǔ)真氣以通肺之小管，散火熱以復(fù)肺之清肅”。上述結(jié)果與IPF“肺虛絡(luò)瘀”的病機(jī)，以“補(bǔ)虛活血化瘀通絡(luò)治其本”的治則不謀而合。

基于改進(jìn)的互信息法藥物間關(guān)聯(lián)度分析結(jié)果可見，黃芩等清熱藥與補(bǔ)虛藥、活血化瘀通絡(luò)類藥物的關(guān)聯(lián)性比較高，提示除前面所述“肺虛”“絡(luò)瘀”之外，IPF與“肺熱干萎”有關(guān)。古人對(duì)此已有闡述，張仲景在《金匱要略》中云:“熱在上焦者，因咳為肺萎?！薄杜R證指南醫(yī)案·肺痿》中言:“肺痿一癥，概屬津枯液燥，多由汗下傷正所致……肺熱干萎，則清肅之令不行……而肺不但不能自滋其干……其津液留貯胸中，得熱煎熬，變?yōu)橄涯！毖悦鱅PF與“熱”有關(guān)，故在治療IPF時(shí)，對(duì)于因陰虛燥熱、肺熱葉焦而致肺痿者不可忘記“清熱”如黃芩。復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類，演化得出3～4味中藥的51個(gè)核心組合(表五)，不僅體現(xiàn)前面運(yùn)用關(guān)聯(lián)規(guī)則得到組方規(guī)律，同時(shí)也可發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)脾胃與補(bǔ)腎藥并用常見，提示脾胃腎在肺萎病機(jī)中占有重要地位。脾胃為后天之本，氣血生化之源，又為肺金之母，培土有助于生肺金;腎為氣之根、司攝納，溫腎則可助肺納氣、補(bǔ)上制下。誠如葉天士《臨證指南醫(yī)案·肺萎門》言“及觀先生之治肺痿，每用甘緩理虛，或宗仲景甘藥理胃，虛則補(bǔ)母之義”。

通過無監(jiān)督的熵層次聚，得出24個(gè)核心組合(表6)，均為補(bǔ)虛、活血化瘀通絡(luò)、止咳化痰平喘類藥物的不同組合，如補(bǔ)虛－活血化瘀通絡(luò)(麥冬－三七－太子參、全蝎－莪術(shù)－巴戟天等)、補(bǔ)虛－止咳化痰平喘(黨參－法半夏－巴戟天等)、活血化瘀－止咳化痰平喘(旋覆花－莪術(shù)－威靈仙等)。在此基礎(chǔ)之上，演化得出治療IPF的12個(gè)新方組合，其中新方組合排列在前三位的是麥冬、三七、太子參、百合;杏仁、甘草、桔梗、炙甘草、干姜;黨參、全蝎、巴戟天、法半夏。三方中雖然具體用藥有差別，但均是補(bǔ)虛、活血化瘀通絡(luò)、止咳化痰平喘類藥物的組合，諸藥合用標(biāo)本兼顧，針對(duì)IPF的“肺虛絡(luò)瘀”基本病機(jī)治療。但是發(fā)現(xiàn)，其中“黃芩、桔梗、姜半夏、梔子”方以“清熱化痰平喘”為主，不符合這一規(guī)律。但恰恰與基于改進(jìn)的互信息法藥物間關(guān)聯(lián)度分析結(jié)果中清熱類藥物的使用相吻合。

從上述用藥頻次、常用藥對(duì)、核心組合及新處方發(fā)現(xiàn)等結(jié)果的縱向?qū)Ρ葋砜?，都離不開補(bǔ)虛和活血化瘀通絡(luò)，其在IPF治療中的地位不言而喻。但在基于熵方法聚類挖掘出的可能為隱性規(guī)律的藥物組合看，針對(duì)病理性質(zhì)“肺熱干萎”和病變部位“脾胃腎”等藥物的使用也不容忽視，應(yīng)根據(jù)臨床實(shí)際并結(jié)合IPF不同時(shí)期的病機(jī)特點(diǎn)加以合理應(yīng)用。

綜上所述，對(duì)于IPF的“肺虛絡(luò)瘀”基本病機(jī)，治療應(yīng)根據(jù)具體病情，以“補(bǔ)虛”“通絡(luò)”為主，輔以止咳化痰平喘之法。同時(shí)，注意“清熱”和“從脾胃腎論治”。結(jié)合以前相關(guān)研究［4，9］，中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)適于處方組方配伍規(guī)律、用藥頻率、藥對(duì)、核心組合及新處方的挖掘等工作。但是所形成的核心組合和新處方需要實(shí)驗(yàn)研究、臨床試驗(yàn)的進(jìn)一步研究驗(yàn)證，但已為IPF的臨床應(yīng)用及研究提供了依據(jù)和指導(dǎo)。

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Prescription Rule Analysis on Treating Idiopathic Pulmonary Fibrosis Based on TCM Inheritance Auxiliary Platform

HUA Zhen1，PANG Li－jian2，ZHAO Zhong－xue1，LIU Chuang2，ZHENG Wei－dong1，ZANG Ning－zi1，
YUAN Quan1，YANG Li2，LV Xiao－dong1△(1．Liaoning University of TCM，Liaoning Shenyang 110847，China;2．The Affiliated Hospital of Liaoning University of TCM，Liaoning Shenyang 110032，China)

Objective:Using TCM Inheritance System to analyze the composing principles of prescriptions for Idiopathic Pulmonary Fibrosis collected in the CNKI.Method:Collecting the prescriptions used for Idiopathic Pulmonary Fibrosis in the CNKI and building database，and then analyze the composing principles by using the TCM Inheritance System.Results: Based on the analysis of 137 cases of prescriptions for Idiopathic Pulmonary Fibrosis related to 192 chinese medicinal herbs，the frequency of each herb included was computed，12 core combinations and 12 new prescriptions were mined from the database.Conclusion:The application of data－mining could analyze the prescriptions for Idiopathic Pulmonary Fibrosis collected in the CNKI could analyze the composition principles that is to buxu and tongluo method，supplemented by resolving phlegm relieving cough and asthma and provide a basis and guidance for the clinic.

IPF;TCM Inheritance System;Composing principles

R536.9

:A

:1006－3250(2015)12－1533－05

2015－03－19

國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目(81373579)－基于 TGF－β1/ Smads信號(hào)傳導(dǎo)通路的益氣養(yǎng)陰活血通絡(luò)法干預(yù)IPF機(jī)制研究;遼寧省科技廳計(jì)劃項(xiàng)目(2012225018－202)－中醫(yī)治療優(yōu)勢(shì)病種關(guān)鍵技術(shù)研究和產(chǎn)品開發(fā);“十二五”國家中醫(yī)藥管理局中醫(yī)藥重點(diǎn)學(xué)科建設(shè)項(xiàng)目－中醫(yī)絡(luò)病學(xué)科;遼寧省中醫(yī)臨床重點(diǎn)學(xué)(專)科服務(wù)能力建設(shè)項(xiàng)目(2013－LNZYXZK－2)－基于絡(luò)病理論“內(nèi)外同治”防治IPF診療方案臨床療效研究;國家自然科學(xué)基金青年基金項(xiàng)目(81403290)－基于肺絡(luò)構(gòu)效和肺熱絡(luò)瘀理論的清絡(luò)飲協(xié)調(diào)TH1/TH2細(xì)胞因子平衡干預(yù)IPF機(jī)制研究;沈陽市科技局計(jì)劃項(xiàng)目(F14－231－1－13)－參龍煎劑基于IL－12調(diào)節(jié)TH1/TH2細(xì)胞因子失衡干預(yù)肺纖維化效應(yīng)機(jī)制研究

滑 振(1990－)，男，山東泰安人，醫(yī)學(xué)碩士，從事中醫(yī)藥治療肺系疾病的基礎(chǔ)和臨床研究。

△通訊作者:呂曉東(1966－)，女，遼寧沈陽人，教授，博士研究生導(dǎo)師，從事中醫(yī)藥治療心肺疾病的基礎(chǔ)與臨床研究，Tel:18004010055，E－mail:deanoftcm@126.com。