滋腎瀉火中藥治療多囊卵巢綜合征高睪酮血癥30例

劉新敏 劉 睿，2 徐 信，2 馬 蘭，2 文 勝

(1中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門(mén)醫(yī)院，北京，100053;2北京中醫(yī)藥大學(xué)針灸推拿學(xué)院，北京，100029)

多囊卵巢綜合征(Polycystic Ovary Syndrome，PCOS)是育齡期女性常見(jiàn)的生殖內(nèi)分泌紊亂性疾病，患病率占育齡期女性的5% ～10%［1-2］。高睪酮(T)血癥是其核心病理改變。我們前期的證候研究結(jié)果表明，高T血癥與腎陰虛火旺證有關(guān)，據(jù)此臨床采用滋腎瀉火法治療PCOS高T血癥，取得了較好的臨床療效，現(xiàn)總結(jié)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2010年10月至2012年10月在中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門(mén)醫(yī)院婦科門(mén)診就診的腎陰虛火旺型PCOS高T患者共30例，年齡18～35歲，平均(27.33±3.86)歲;病程1～20年，平均(7.79±5.55)年;月經(jīng)周期異常29例，月經(jīng)周期評(píng)分0分1例，2分10例，4分4例，6分10例，8分5例;有痤瘡者27例。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn):采用2003年5月歐洲人類(lèi)生殖和胚胎學(xué)會(huì) (ESHRE)和美國(guó)生殖醫(yī)學(xué)會(huì) (ASRM)制定的標(biāo)準(zhǔn)［3］:1)稀發(fā)排卵或無(wú)排卵;2)高雄激素血癥和 (或)高雄激素的臨床表現(xiàn);3)一側(cè)或雙側(cè)卵巢呈多囊改變。符合3項(xiàng)中的兩項(xiàng)并排除其他引起高雄激素血癥的疾病即可診斷為PCOS。中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn):參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［4］制定，癥見(jiàn):月經(jīng)推遲，量少，色暗或夾有血塊，或閉經(jīng)，或婚久不孕，腰膝酸軟，或足跟痛，午后潮熱，或夜間發(fā)熱，五心煩熱，煩躁易怒，少寐，多夢(mèng)，顴紅，口干咽燥，大便干結(jié)，尿少色黃，舌質(zhì)干紅或暗紅或有裂紋，無(wú)苔或少苔，脈沉細(xì)數(shù)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1)符合PCOS西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn);2)符合PCOS高T血癥診斷標(biāo)準(zhǔn);3)符合中醫(yī)腎陰虛火旺證診斷標(biāo)準(zhǔn);4)同意接受3個(gè)月的治療和檢查，并簽署知情同意書(shū)者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1)合并有其他內(nèi)分泌疾患如甲狀腺、腎上腺疾患及糖尿病者;2)合并有心腦血管、肝、腎及造血系統(tǒng)等嚴(yán)重疾病者;3)月經(jīng)初潮后不足2年者;4)年齡＞35歲者;5)近3個(gè)月內(nèi)曾服用激素類(lèi)藥物(黃體酮除外)及其他影響生殖內(nèi)分泌的藥物者。

1.5 藥物、用藥方法及療程 給予加減知柏地黃湯水煎劑(知母30 g、黃柏30 g、生地黃30 g、山茱萸15 g、牡丹皮 15 g、菟絲子 30 g、淫羊藿 30 g、莪術(shù) 30 g、桃仁15 g)，1劑/d，早、晚2次分服，連服12周后統(tǒng)計(jì)療效，比較自身前后各項(xiàng)指標(biāo)的變化。加減:煩躁易怒者，加柴胡12 g，白芍15 g;頭暈眼干者，加生牡蠣30 g，石決明30 g;面部痤瘡者，加桑葉30 g、連翹15 g;口干咽燥者，加沙參15 g、玄參15 g。

1.6 觀察指標(biāo) 1)血清T、卵泡刺激素(FSH)、促黃體生成素(LH)、雌二醇(E2)、泌乳素(PRL)、胰島素(FINS):于月經(jīng)2～4 d空腹抽靜脈血，如果服藥期間一直沒(méi)有出現(xiàn)雙相體溫，即擇期服黃體酮膠丸行經(jīng)后取血;2)基礎(chǔ)體溫(BBT)，計(jì)算BBT雙相率，按照雙相體溫95%排卵可能計(jì)算排卵率;3)月經(jīng)周期評(píng)分(自擬):正常0分，輕度2分，中度4分，重度6分，極重度8分;4)中醫(yī)癥狀評(píng)分:參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》制定，篩選常見(jiàn)癥狀，根據(jù)輕重程度分為:正常0分，輕度1分，中度2分，重度3分;5)痤瘡評(píng)分采用Rosenfield評(píng)分法;6)卵巢的三維大小，按照公式(1/2×長(zhǎng)×寬×高)計(jì)算卵巢體積;7)血常規(guī)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行處理，計(jì)量資料以(ˉx±s)表示，治療前后療效比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，如為非正態(tài)分布資料采用非參數(shù)檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后女性激素水平及空腹胰島素的變化與治療前相比，治療后患者T水平明顯降低(P＜0.01)，其中，29例患者較治療前下降，27例患者降至正常范圍，有效率為96.7%，轉(zhuǎn)陰率為90%;但FSH、LH、E2、PRL及FINS水平與治療前相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)(詳見(jiàn)表1)。

表1 治療前后女性激素水平及空腹胰島素的比較

2.2 治療前后基礎(chǔ)體溫的變化 治療后，有14例患者BBT出現(xiàn)雙相，BBT雙相率為46.7%，經(jīng)計(jì)算，排卵率為44.4%。

2.3 治療前后月經(jīng)周期、中醫(yī)癥狀及痤瘡評(píng)分、卵巢體積的比較 與治療前相比，治療后月經(jīng)周期評(píng)分、中醫(yī)癥狀評(píng)分、痤瘡評(píng)分均明顯降低(P＜0.01)，但卵巢體積無(wú)明顯變化(P＞0.05)(詳見(jiàn)表2)。

表2 治療前后月經(jīng)周期、中醫(yī)癥狀及痤瘡評(píng)分、卵巢體積的比較

表3 治療前后血常規(guī)及肝腎功能的比較

2.4 治療前后血常規(guī)、肝腎功能的變化 與治療前相比，治療后血常規(guī)及肝腎功能差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)(詳見(jiàn)表3)。

3 討論

高雄激素是PCOS的核心病理改變，據(jù)統(tǒng)計(jì)，65%～85%的高雄激素血癥者患多囊卵巢綜合征［5］;80% ～85%的 PCOS 患者有雄激素增多癥［6］。雄激素過(guò)多，在卵巢局部能增加小卵泡募集，引起早期卵泡發(fā)育過(guò)多［7］;還能導(dǎo)致卵泡過(guò)早閉鎖，表現(xiàn)為2～9 mm的卵泡數(shù)量增多及排卵障礙，臨床多表現(xiàn)為月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)、不孕等。

在PCOS誘導(dǎo)排卵或促排卵前采用降低雄激素的治療極為重要［8］，能明顯改善患者對(duì)促排卵的反應(yīng)性［9］，提高排卵率和受孕率。高雄激素血癥的臨床表現(xiàn)包括多毛、痤瘡、油性皮膚等。達(dá)英-35是臨床治療PCOS高雄激素血癥的首選藥物，但該藥為避孕藥，在用藥期間會(huì)抑制排卵。因此，有必要探索新的、能有效治療高雄激素血癥的方法。

據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，PCOS的中醫(yī)證候與性激素有相關(guān)性，腎虛是PCOS高睪酮血癥的主要證型［10-11］。我們?cè)谂R床工作中發(fā)現(xiàn)，PCOS高睪酮血癥患者中腎陰虛火旺型居多，表現(xiàn)為月經(jīng)稀發(fā)，或閉經(jīng)，月經(jīng)量少，腰酸、面部痤瘡、脫發(fā)、陰道干澀、口干喜飲、口唇紅、面紅、舌紅等;前期的證候研究結(jié)果也顯示，高睪酮血癥與腎陰虛火旺有關(guān)。因此，治療采用滋腎瀉火法，以知柏地黃湯加減，結(jié)果顯示，治療后患者的血清睪酮水平、痤瘡評(píng)分較療前明顯降低，表明加減知柏地黃湯能有效降低腎陰虛火旺型PCOS血清高睪酮水平，改善臨床癥狀。在治療過(guò)程中，46.7%的患者基礎(chǔ)體溫出現(xiàn)雙相。雙相基礎(chǔ)體溫的出現(xiàn)意味著95%的可能出現(xiàn)了排卵，表明加減知柏地黃湯具有一定促進(jìn)患者恢復(fù)自發(fā)排卵作用。自發(fā)排卵的恢復(fù)意味著自主月經(jīng)的出現(xiàn)，因此，治療后患者的月經(jīng)情況得到改善。患者的卵巢體積在治療前后差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與治療時(shí)間短有關(guān)。治療前后患者的血常規(guī)、肝腎功能差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明短期服用加減知柏地黃湯未見(jiàn)對(duì)造血及肝腎功能的影響。

知柏地黃湯首見(jiàn)于錢(qián)乙的《小兒藥證直訣》，由六味地黃湯加知母、黃柏組成，為壯水制火之劑，主治腎陰不足、虛火亢盛之證。其中，知母味苦性寒質(zhì)潤(rùn)，善清虛火燥熱，《本草綱目》曰其“下則潤(rùn)腎燥而滋陰”，《用藥法象》謂其“瀉無(wú)根之腎火，療有汗之骨蒸，止虛勞之熱，滋化源之陰”。黃柏味苦性寒，入腎經(jīng)而善瀉相火，“補(bǔ)腎不足，壯骨髓”(《珍珠囊》)。生地黃性寒味甘苦，歸心、肝、腎經(jīng)，能清熱涼血，養(yǎng)陰生津。山茱萸味酸苦澀，性微溫，歸肝、腎經(jīng)，《本草新編》載山茱萸“補(bǔ)肝腎專(zhuān)而不雜，既無(wú)寒熱之偏，又無(wú)陰陽(yáng)之背，實(shí)為諸補(bǔ)陰之冠”。筆者在臨床實(shí)踐中選取該方中滋陰清熱瀉火之知母、黃柏、生地黃、牡丹皮及補(bǔ)益肝腎的山茱萸，加入溫腎益精之菟絲子、淫羊藿以陽(yáng)中求陰，加入莪術(shù)、桃仁以活血化瘀，諸藥合用，共湊滋腎瀉火活血之效，治療腎陰虛火旺型PCOS高睪酮血癥，取得了較好的臨床療效。有文獻(xiàn)報(bào)道也證實(shí)，知柏地黃湯能調(diào)節(jié)患者體內(nèi)睪酮(T)水平［12］。補(bǔ)腎中藥對(duì)下丘腦-垂體-性腺軸具有調(diào)節(jié)和改善作用［13］，能增強(qiáng)卵巢顆粒細(xì)胞CYP450、FSHR、LHR蛋白的表達(dá)，調(diào)節(jié)卵巢內(nèi)分泌失調(diào)，改善PCOS患者的高雄激素血癥［14-15］，從而逆轉(zhuǎn)卵泡的發(fā)育異常，使排卵成功。

本研究對(duì)知柏地黃湯治療PCOS高睪酮血癥的治療作用進(jìn)行了初步的觀察，結(jié)果顯示，加減知柏地黃湯能有效改善PCOS高睪酮血癥的臨床及生化表現(xiàn)，其幫助患者恢復(fù)自發(fā)排卵的作用可能與其改善PCOS高睪酮血癥作用有關(guān)。但由于樣本量較小，也沒(méi)有設(shè)對(duì)照組，還有待于進(jìn)行設(shè)計(jì)更加完善的大樣本、多中心的臨床研究以對(duì)其治療作用做出更加客觀的評(píng)價(jià)。

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