甲狀旁腺激素早期預(yù)測(cè)非終末期慢性腎病貧血價(jià)值分析

吳紅梅，楊雀飛，何彪

(高州市人民醫(yī)院檢驗(yàn)科，廣東 高州 525200)

過(guò)去的研究已經(jīng)證實(shí)，血清中存在高濃度的甲狀旁腺激素(Parathyroid hormone，PTH)可顯著抑制其內(nèi)源性促紅細(xì)胞生成素(Erythropoietin，EPO)及造血干細(xì)胞(erythroid progenitors，CFU-E)的形成，同時(shí)也會(huì)造成紅細(xì)胞生存率下降，與貧血存在一定相關(guān)性[1]。有研究發(fā)現(xiàn)透析患者血清中PTH濃度與其全血血紅蛋白濃度呈顯著負(fù)相關(guān)[2]。同時(shí)，臨床研究顯示：有效控制繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)或直接行甲狀旁腺切除術(shù)，有助于刺激促紅細(xì)胞生成素生成、減少骨髓纖維化，從而提高血紅蛋白濃度

[3]。近年來(lái)，諸多研究[4-6]重點(diǎn)關(guān)注了終末期慢性腎病患者(尿毒癥患者)甲狀旁腺激素與全血血紅蛋白濃度的相互關(guān)系，但針對(duì)絕大多數(shù)的非終末期慢性腎病患者PTH與血紅蛋白濃度相關(guān)性的研究尚不多見(jiàn)，而這部分人群如果采取有效的診療措施，可以避免或延緩向尿毒癥患者轉(zhuǎn)化的時(shí)間。為彌補(bǔ)此領(lǐng)域研究不足，我們以587例未合并嚴(yán)重PTH紊亂、非透析慢性腎病(chronic kidney disease，CKD)患者為對(duì)象進(jìn)行研究，旨在為CKD患者血紅蛋白異常下降提供新的思路和證據(jù)，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究以2008年1月至2014年1月我院住院及門診收治的587例非終末期慢性腎病患者為對(duì)象進(jìn)行回顧性分析?；颊咴l(fā)病診斷：高血壓腎病(125例，21.3%)、腎小球腎炎(103例，17.5%)、糖尿病(82 例，14.0%)、缺血性腎病(39 例，6.6%)、尿常規(guī)輕度異常(31 例，5.3%)、間質(zhì)性腎炎(30 例，5.1%)及其它疾病(177 例，30.2%)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)年齡≥18歲；(2)CKD1～4期及非透析5期患者；(3)2個(gè)月內(nèi)飲食規(guī)律、穩(wěn)定，鈣離子通道拮抗劑按囑服用，劑量穩(wěn)定；(4)3個(gè)月內(nèi)未服用可能影響血紅蛋白含量藥物，如促紅細(xì)胞生成素、維生素D、靜脈鐵劑等；(5)6個(gè)月內(nèi)無(wú)出血或輸血史。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)5期CKD需行透析；(2)急性腎損傷；(3)合并原發(fā)或繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)，或PTH濃度嚴(yán)重異常(>150 pg/ml)；(4)合并血液病或其它慢性疾病致貧血；(5)近期感染；(6)其它不宜開(kāi)展研究者。

1.4 研究方法 所有患者均行全面臨床檢驗(yàn)，詳詢病史、查體并搜集資料。常規(guī)資料包括：年齡、性別、身高、體重、糖尿病史、其它既往疾病史、身體質(zhì)量指數(shù)(BMI)。采集空腹靜脈血，EDTA抗凝管行血常規(guī)檢測(cè)，觀察血紅蛋白(Hb)含量，促凝管行生化檢測(cè)，包括：血糖(GLU)、尿素氮(BUN)、Fe2+、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度(TSAT%)、Ca2+、血磷(Pi)、全甲狀旁腺激素(i-PTH)、24h尿蛋白尿排泄率(UAER)、堿性磷酸酶(ALP)、尿酸(BUA)、同型半胱氨酸(Hcy)、C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇 (HDL)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL)。參考?xì)W洲近期標(biāo)準(zhǔn)，Hb<100g/L為非終末期慢性腎病患者低血紅蛋白陽(yáng)性分界點(diǎn)[7]；以24h肌酐清除率計(jì)算腎小球率過(guò)濾(GFR)，并以此表示腎功能；i-PTH以化學(xué)發(fā)光免疫分析法測(cè)定；hs-CRP以化學(xué)免疫透射比濁法測(cè)定；LDL以Friedewald公式計(jì)算；以血清Fe：總鐵結(jié)合力計(jì)算TAST。

本研究擬首先以PTH濃度四分位數(shù)為基準(zhǔn)對(duì)患者分組，對(duì)患者進(jìn)行整體分析，評(píng)價(jià)PTH與各臨床信息相關(guān)性，第一四分位界限≤50pg/ml，146例；第二四分位 51～69pg/ml，147例； 第三四分位 70～132pg/ml，147 例；第四四分位 ≥133pg/ml，147 例；進(jìn)一步以患者為整體，分析Hb與各臨床信息間相關(guān)性，同時(shí)將患者劃分為低Hb組與正常Hb組，分析Hb與PTH關(guān)系；最后分析Hb相關(guān)影響因素及PTH影響Hb的程度。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 連續(xù)性計(jì)量數(shù)據(jù)以中位數(shù)表示，并標(biāo)記四分位數(shù)；計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)數(shù)量并計(jì)算率(%)；正態(tài)性行Shapiro-Wilk檢驗(yàn)驗(yàn)證；偏態(tài)變量行對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換以提升正態(tài)性；單因素相關(guān)性分析行Pearson檢驗(yàn)；Hb獨(dú)立影響因素行多因素回歸分析確定，以Hb濃度為因變量進(jìn)行分析，需行多重共線性分析，并排除共線變量；行Logistic回歸分析確定PTH每增加一個(gè)四分位，Hb≤100g/L的風(fēng)險(xiǎn)；以ROC曲線確定PTH檢測(cè)對(duì)預(yù)測(cè)Hb≤100g/L敏感度和特異度，各項(xiàng)檢驗(yàn)P<0.05為差別具有顯著性。

2 結(jié)果

2.1 PTH與各臨床特征及生化指標(biāo)相關(guān)性分析單因素相關(guān)性顯示：PTH濃度與患者年齡、腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)、血紅蛋白(Hb)、鐵離子(Fe2+)、轉(zhuǎn)鐵蛋白(TAST)、鈣離子(Ca2+)、血磷(Pi)、24h 尿蛋白定量(UAe)、堿性磷酸酶(ALP)、尿素氮(BUN)、同型半胱氨酸(Hcy)、C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、尿酸(BUA)、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL)等因素存在相關(guān)性(P＜0.05)，且第四四分位患者更易出現(xiàn)GFR、TC、LDL下降；其Hcy及UAE則有顯著性提升，詳見(jiàn)表1。

表1 PTH濃度與臨床信息及生化指標(biāo)相關(guān)性分析

2.2 Hb與各臨床信息及生化指標(biāo)相關(guān)性分析 以Hb為因變量，行單因素相關(guān)性分析，結(jié)果顯示：Hb與年齡(r=-0.227，P=0.001<0.05)、性別(r=-0.207，P=0.000<0.05)、 糖尿病史 (r=-0.273，P=0.000<0.05)、PTH(r=-0.427，P=0.000<0.05)、Ca2+(r=-0.427，P=0.000<0.05)、Pi(r=0.617，P=0.000<0.05)、GFR(r=0.317，P=0.004<0.05)、TSAT (r=0.207，P=0.000<0.05)、hs-CRP(r=-0.341，P=0.000<0.05)、Hcy(r=-0.271，P=0.000<0.05)、TC(r=0.347，P=0.004<0.05)呈顯著相關(guān)。

2.3 PTH與Hb相關(guān)性分析 以Hb為自變量、PTH為因變量，行相關(guān)性分析(詳見(jiàn)見(jiàn)圖1～3)，結(jié)果顯示對(duì)患者整體 (r=-0.459，P=0.000)、高Hb濃度患者(r=-0.347，P=0.000<0.05)、 低 Hb濃度患者 (r=-0.176，P=0.000<0.05)，PTH均與Hb呈顯著負(fù)相關(guān)。

2.4 Hb獨(dú)立影響因素分析 多重共線性分析提示Hcy與hs-CRP高度共線，故剔除Hcy。以Hb為因變量，行Logistic回歸分析，結(jié)果顯示：PTH為Hb唯一獨(dú)立影響因素(偏回歸系數(shù)=-2.281，P=0.004<0.05)。見(jiàn)表2。Logistic回歸分析進(jìn)一步指出，PTH每增加一個(gè)四分位數(shù)，Hb≤100g/L的風(fēng)險(xiǎn)提升超過(guò)一倍 (相對(duì)危險(xiǎn)比 2.81，95%CI 2.00～3.88，P=0.000<0.05)。2.5 PTH檢測(cè)對(duì)預(yù)測(cè)Hb≤100g/L的ROC曲線ROC曲線分析顯示：曲線下面積AUC=0.812(95%CI=0.77～0.86)，且以22pg/ml為PTH陽(yáng)性界值預(yù)測(cè)Hb≤100g/L，敏感度67.5%，特異度74.8，詳見(jiàn)圖4。

圖1整體分析下PTH與Hb相關(guān)性

圖2高Hb患者PTH與Hb相關(guān)性

圖3低Hb患者PTH與Hb相關(guān)性

圖4 PTH預(yù)測(cè)低Hb(≤100g/L)ROC曲線

表2 Hb獨(dú)立影響因素分析

3 討論

有研究指出，甲狀旁腺功能亢進(jìn)的慢性透析CKD患者，或長(zhǎng)期PTH過(guò)高的患者，其PTH水平多與貧血程度由顯著相關(guān)性[8，9]。本研究旨在以此為基礎(chǔ)，進(jìn)一步分析非終末期慢性腎病患者且未合并嚴(yán)重繼發(fā)性甲狀旁腺功能，其PTH與Hb濃度的相關(guān)性。研究結(jié)果表明：PTH與Hb呈顯著負(fù)相關(guān)性，且PTH每增加一個(gè)四分位數(shù)，Hb≤100g/L的風(fēng)險(xiǎn)增加超過(guò)1倍，這說(shuō)明，實(shí)時(shí)檢測(cè)血清PTH有助于預(yù)測(cè)此類患者不明原因低Hb狀態(tài)。本研究同時(shí)指出，PTH是影響Hb濃度的唯一獨(dú)立因素，不僅不受患者年齡、性別、血清鐵含量、炎性因子指標(biāo)、營(yíng)養(yǎng)因素的影響，同時(shí)還與腎功能無(wú)關(guān)，不受GFR影響。

Memon等人以社區(qū)為單位，評(píng)估CKD患者血清PTH與全血Hb間相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)對(duì)合并糖尿病患者，其PTH與全血Hb反而呈顯著正相關(guān)[10]。這與我們的研究結(jié)論不一致且有相反的結(jié)論。這可能是由于社區(qū)篩查具有一定的局限性，如研究人群集中且數(shù)據(jù)量較少，同時(shí)列入的病例多為高齡女性，GFR均≥60ml/min，且納入Fe2+，生化指標(biāo)不同于我們的檢測(cè)造成的，因此我們認(rèn)為本研究更具科學(xué)性與全面性。慢性腎病合并貧血的原因?yàn)轶w內(nèi)促紅細(xì)胞生成素合成減少，雖有研究已證實(shí)常規(guī)紅細(xì)胞刺激劑治療本病[11]，但我們的研究表明其治療效果多數(shù)不太理想，且還有導(dǎo)致高血壓、高血鉀癥、紅細(xì)胞再生障礙性貧血等疾病的可能，同時(shí)當(dāng)患者Hb>130g/L后，患者死亡率會(huì)顯著性提升[12]，因此建議直接控制Hb獨(dú)立影響因素。本研究表明，在對(duì)此類患者開(kāi)展治療的同時(shí)，應(yīng)該將PTH納入至考慮范疇，且在PTH未嚴(yán)重紊亂時(shí)，應(yīng)積極開(kāi)展治療。

PTH作為尿毒癥毒素，也是人體中調(diào)節(jié)鈣磷代謝的一種重要因子。本研究證實(shí)，其與Ca2+濃度呈正相關(guān)。其機(jī)制可能為：PTH可刺激電壓依賴性鈣信道、抑制鈉鈣交換、異常消耗ATP等，這種代謝狀態(tài)若維持在一個(gè)高度，會(huì)導(dǎo)致身體內(nèi)鈣離子超載同時(shí)紅細(xì)胞細(xì)胞膜滲透脆性增加，最終造成了貧血的發(fā)生且加大了治療的難度[13-15]。但是我們的研究也有一定的局限性，我們的研究沒(méi)有有效的建立PTH濃度與Hb含量的因果關(guān)系，因此不能全面的解釋PTH與Hb的確切關(guān)系；同時(shí)我們的臨床生化指標(biāo)收集的不太全面，因此存在其它位檢測(cè)指標(biāo)的影響，這也是本文研究的不足之處?？傊?，本文研究結(jié)果提示：非終末期慢性腎病患者，其PTH濃度上升與全血Hb濃度下降存在顯著負(fù)相關(guān)，且是Hb唯一獨(dú)立影響因素，或許今后可成為腎性貧血預(yù)防及治療的新靶點(diǎn)。

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