應(yīng)用MedCalc軟件評(píng)價(jià)D-二聚體在靜脈血栓栓塞癥中的作用

賀愛(ài)民

(新余市人民醫(yī)院檢驗(yàn)科，江西 新 余 3 38025)

D-二聚體(D-dimer)是纖維蛋白單體經(jīng)活化因子X(jué)Ⅲ交聯(lián)后，再經(jīng)纖溶酶水解所產(chǎn)生的特異性降解產(chǎn)物，是特異性的纖溶過(guò)程標(biāo)記物。作為一種無(wú)創(chuàng)性檢查手段，臨床上D-二聚體在急性肺栓塞(PE)、深靜脈栓塞(DVT)、血管內(nèi)彌漫性凝血(DIC)排除診斷中有十分重要的價(jià)值。它是一項(xiàng)陰性排除檢測(cè)指標(biāo)[1-4]。但由于D-二聚體目前還沒(méi)有國(guó)際公認(rèn)的參考測(cè)量程序和校準(zhǔn)品；每個(gè)廠家采用的參考測(cè)量程序和校準(zhǔn)品溯源性的不同，這樣導(dǎo)致檢測(cè)結(jié)果存在一定差異?；谏鲜鲈颍煌噭y(cè)定同一份標(biāo)本的D-二聚體結(jié)果往往不具有可比性。本文通過(guò)醫(yī)學(xué)和生物學(xué)統(tǒng)計(jì)軟件MedCalc對(duì)D-二聚體在靜脈血栓栓塞癥(VTE)中的結(jié)果進(jìn)行ROC曲線等統(tǒng)計(jì)學(xué)的分析，以建立適合我院檢測(cè)系統(tǒng)臨床應(yīng)用的正常值參考范圍，結(jié)果報(bào)告如下。

1 材料與方法

1.1 對(duì)象 深部靜脈血栓栓塞組：經(jīng)靜脈超聲或靜脈造影確診患者124例，男67例，女57例，年齡45～69歲，平均56.8歲。正常對(duì)照組：121例，為來(lái)我院進(jìn)行體格檢查的正常志愿者，男72例，女49例，平均53歲。

1.2 方法 采集對(duì)象靜脈血2ml，以3.8%的枸櫞酸鈉以1:9的比例抗凝處理，3000r/min離心10min后，即時(shí)完成檢測(cè)。確保檢測(cè)對(duì)象無(wú)溶血、黃疸等特殊標(biāo)本。

采用膠乳免疫比濁法的D-二聚體檢測(cè)試劑盒(SEKISUI MEDICAL生產(chǎn)，日本)對(duì)評(píng)價(jià)對(duì)象進(jìn)行檢測(cè)。儀器采用CA7000(SYSMEX生產(chǎn)，日本)全自動(dòng)凝血儀，操作嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)要求進(jìn)行。檢測(cè)期間嚴(yán)格執(zhí)行質(zhì)控管理。

1.3 數(shù)據(jù)處理 應(yīng)用Medcalc(92.1.0版，比利時(shí))軟件統(tǒng)計(jì)VTE組與對(duì)照組的D-二聚體對(duì)比結(jié)果；建立ROC曲線，計(jì)算曲線下面積(AUC)。

2 結(jié)果

2.1 VTE組與對(duì)照組的血漿D-二聚體水平比較應(yīng)用Medcalc軟件統(tǒng)計(jì)VTE組與對(duì)照組的D-二聚體的Box-and-Whisker Plot盒形圖結(jié)果及其數(shù)據(jù)分析分別如圖1和表1所示。

圖1 VTE患者與對(duì)照組的血漿D-二聚體Box-and-Whisker Plot分析

表1 VTE患者與對(duì)照組的血漿D-二聚體水平比較

從圖1的分析中可以直觀的看出，正常對(duì)照組的D-二聚體水平與VTE患者有明顯的差異。而表1的數(shù)據(jù)表明VTE患者的D-二聚體雖然較為分散，但都處于說(shuō)明書(shū)的正常參考范圍之外；而正常對(duì)照組的最高值明顯高于正常參考范圍的上限1.0μg/ml。

2.2 D-二聚體應(yīng)用于VTE的臨界點(diǎn) 對(duì)患者與對(duì)照組所測(cè)得的D-二聚體數(shù)據(jù)進(jìn)行ROC分析，結(jié)果顯示如圖2。

圖2 D-二聚體應(yīng)用于VTE的ROC分析

ROC的線下面積為0.994(SD:0.005 95%CI:0.971 to 0.999)。線下面積遠(yuǎn)大于0.5，因此本ROC分析具有意義。圖2分析結(jié)果表明，最佳臨界點(diǎn)為1.3μg/mL。此時(shí)的敏感性為96.77，特異性為96.55。較高的敏感性和特異性是保障臨床檢驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確性所必須的。

2.3 D-二聚體在不同臨界點(diǎn)時(shí)的性能分析 同時(shí)比較1.3、0.5、1.0和1.9等4個(gè)不同臨界點(diǎn)處的診斷性能，其結(jié)果如表2所示。

表2 D-二聚體應(yīng)用于VTE的ROC分析結(jié)果表

通過(guò)表2可以看出，D-二聚體最佳臨界點(diǎn)為1.3μg/ml時(shí)各項(xiàng)指標(biāo)為綜合最優(yōu)。臨界點(diǎn)為0.5μg/ml時(shí)，敏感性為100%，但是特異性太低，陽(yáng)性似然比為1.71%，診斷或排除效果不明顯；陽(yáng)性預(yù)測(cè)率較低。臨界點(diǎn)為1.9μg/ml時(shí)，特異性最高，但陰性預(yù)測(cè)效果明顯下降。臨界點(diǎn)1.0μg/ml是試劑說(shuō)明書(shū)的建議值。該點(diǎn)特異性和陽(yáng)性預(yù)測(cè)率較弱，陰性預(yù)測(cè)率較強(qiáng)。

3 討論

ROC曲線是將敏感性和特異性結(jié)合起來(lái)綜合評(píng)價(jià)診斷試驗(yàn)正確程度的一種方法。根據(jù)曲線的形狀和曲線下面積作定量分析，其結(jié)果不受患病率的影響[5,6]。

本研究通過(guò)ROC分析得出，D-二聚體診斷VTE的最佳臨界點(diǎn)是小于1.3μg/ml。在此時(shí)ROC線下面積最大，敏感性和特異性指標(biāo)最優(yōu)；陽(yáng)性似然比超過(guò)10%，具有較好的診斷價(jià)值；陰性似然比小于0.1%，排除價(jià)值較高；陽(yáng)性預(yù)測(cè)率和陰性預(yù)測(cè)率都較高。由此可見(jiàn)，通過(guò)ROC分析得到的最佳判定點(diǎn)與試劑說(shuō)明書(shū)所示的參考范圍臨界值有所不同。

利用Medcalc軟件在不同臨界點(diǎn)下分析D-二聚體的性能。從表2可以看出，臨界點(diǎn)在0.5μg/ml時(shí)，D-二聚體的敏感性達(dá)到100%，但特異性只有41.38%，基本喪失了排除診斷的作用。而D-二聚體最重要的意義就在于排除診斷VTE等血栓疾病。同時(shí)，陽(yáng)性似然比遠(yuǎn)小于10%，診斷或者排除疾病的可能性都不明顯。當(dāng)陽(yáng)性似然比大于10%或陰性似然比<0.1時(shí)，診斷或者排除某種疾病的可能性才會(huì)顯著增加，該指標(biāo)才具有一定的參考意義。臨界點(diǎn)在 1.9μg/ml時(shí)，敏感性降低至91.13%，特異性上升至100%，陽(yáng)性似然比遠(yuǎn)大于10%，具有切實(shí)的診斷價(jià)值；但陰性似然比遠(yuǎn)接近0.1%，陰性排除價(jià)值喪失。臨界點(diǎn)在1.0μg/ml時(shí)，敏感性達(dá)到了99.19%，特異性上升至86.21%。但該點(diǎn)的陽(yáng)性似然比不到10%，不具有診斷價(jià)值；陰性似然比低于0.1%，僅有較好的陰性排除價(jià)值。

眾所周知，在VTE患者中D-二聚體明顯升高，但多種非血栓因素如感染、惡性腫瘤、手術(shù)及創(chuàng)傷等也可致D-二聚體升高，而且升高幅度差異很大[7-11]。從而使得D-二聚體用于VTE診斷的特異性在臨床上難以體現(xiàn)。如果過(guò)度提高其特異性或者敏感性，表面上看來(lái)可能會(huì)降低臨床陽(yáng)性率或危急值范圍，但是勢(shì)必會(huì)出現(xiàn)過(guò)多的VTE漏診或漏診，這對(duì)于臨床是極為不利的。因此需要根據(jù)不同地區(qū)和不同檢測(cè)對(duì)象進(jìn)行具體統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，得到最佳臨界點(diǎn)。

Tsuji A等[12]調(diào)查健康人群發(fā)現(xiàn)，在95%的置信區(qū)間要求下，D-二聚體的正常人群參考值分布為0.4~1.2μg/ml。本研究通過(guò)ROC等分析，發(fā)現(xiàn)D-二聚體在1.3μg/ml時(shí)，ROC的線下面積最大，敏感性和特異性等指標(biāo)最優(yōu)，本文分析結(jié)果與Tsuji A等人的分析結(jié)果較為一致。因此將正常值參考范圍定在小于1.3μg/ml時(shí)比較適合臨床應(yīng)用的實(shí)際情況。

對(duì)于VTE的評(píng)估，根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨科學(xué)分會(huì)提出的創(chuàng)傷骨科患者深靜脈血栓形成篩查與治療的專家共識(shí)[13]，建議對(duì)所有患者急診首先進(jìn)行D-二聚體快速檢測(cè)。在目前D-二聚體還未標(biāo)準(zhǔn)化的情況下，應(yīng)根據(jù)不同的檢測(cè)方法、儀器設(shè)備及試劑等，研究獲得適合當(dāng)?shù)蒯t(yī)療條件的D-二聚體臨界值。

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