TAI聯(lián)合重組人p53腺病毒治療原發(fā)性肝癌肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)一例

任志忠 張躍偉 劉影 唐順雄 張立波

病例報告

TAI聯(lián)合重組人p53腺病毒治療原發(fā)性肝癌肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)一例

任志忠 張躍偉 劉影 唐順雄 張立波

臨床資料

患者男，41歲，以“發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)占位5個月，肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)1個月”為主訴于2014年09月15日入我院介入治療科?；颊?個月前因食欲下降，乏力就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，行上腹部CT示:肝內(nèi)多發(fā)占位，伴強(qiáng)化，門靜脈癌栓，診斷為原發(fā)性肝癌。既往無糖尿病及高血壓病史。當(dāng)時未進(jìn)一步治療，于家中自服中藥，上述病情逐漸加重。3個月前患者為求進(jìn)一步治療在外院行肝動脈化療栓塞術(shù)（TACE），術(shù)前行PET-CT顯示：肝內(nèi)多發(fā)占位，呈不均勻強(qiáng)化，合并門靜脈癌栓及腸系膜上靜脈癌栓（圖1），術(shù)后病情好轉(zhuǎn)出院。2個月前肝內(nèi)病情進(jìn)展，于外院行肝移植術(shù)，術(shù)中取出門靜脈癌栓，術(shù)后口服抗排斥藥物，患者病情穩(wěn)定。1個月前再次入院復(fù)查，行上腹部CT示：肝內(nèi)多發(fā)小點(diǎn)狀病灶，考慮為復(fù)發(fā)，給予保守治療。

圖1 肝移植前上腹部增強(qiáng)CT可見肝內(nèi)腫瘤不均勻中等強(qiáng)化，腫瘤內(nèi)可見供血小動脈分支，并門靜脈癌栓形成。

2014.0 9.17在我院介入治療科行肝動脈及腸系膜上動脈化療灌注術(shù)(TAI)+鎖骨下動脈化療泵置入術(shù)。術(shù)中DSA下造影可見移植肝動脈來源于肝動脈，實(shí)質(zhì)期可見肝臟內(nèi)散在點(diǎn)狀濃染灶（圖2），并可見腸系膜上動脈旁團(tuán)塊狀濃染灶（圖3），供血來源于腸系膜上動脈分支血管。于肝動脈灌注重組人p53腺病毒注射液（rAd-p53，商品名：今又生）1×1012VP，腸系膜上動脈灌注rAd-p53 3×1012VP+生理鹽水10ml，與奧沙利鉑50 mg+注射用水150 ml、吡柔比星30 mg+注射用水150 ml稀釋后交替灌注。穿刺鎖骨下動脈，將導(dǎo)管頭端放入腸系膜上動脈開口位置。術(shù)后以rAd-p53 3×1012VP、奧沙利鉑50mg、生理鹽水10 ml經(jīng)化療泵間隔2日灌注,共計灌注4次。術(shù)后肝腎功、血常規(guī)、離子、凝血象、腫瘤標(biāo)記物（AFP、CEA）均未見異常，Child-Pugh分級:A級、BCLC分期：C期。術(shù)后復(fù)查增強(qiáng)磁共振（2014年10月21日）示：肝內(nèi)病灶消失，仍可見腸系膜上靜脈-脾靜脈癌栓（圖4）。2014年10月23日行區(qū)域動脈化療灌注術(shù)，腹腔干造影未見肝內(nèi)異常染色，于腸系膜上動脈給予rAd-p53 3×1012VP、奧沙利鉑100 mg溶入滅菌注射用水240 ml緩慢灌注。術(shù)后患者僅出現(xiàn)輕度發(fā)熱，無其他嚴(yán)重并發(fā)癥。每月住院一次，給予rAd-p53及奧沙利鉑經(jīng)過化療泵灌注。每月復(fù)查肝腎功、腫瘤標(biāo)記物均正常，Child-Pugh分級均為A級。2015年01月21日復(fù)查上腹部增強(qiáng)核磁顯示：肝內(nèi)未見異常病灶，且腸系膜上靜脈-脾靜脈癌栓較3個月前明顯縮小（圖5）。第一次介入術(shù)后一周開始服用索拉非尼（400 mg，bid）,服用后出現(xiàn)輕度的腹瀉及手足反應(yīng)。隨訪至2015年2月肝內(nèi)狀態(tài)控制穩(wěn)定，未見復(fù)發(fā)。

圖2 DSA造影（2014年09月17日）：移植肝臟內(nèi)見彌漫小點(diǎn)狀濃染灶

圖3 DSA造影（2014年09月17日）：腸系膜上動脈旁團(tuán)塊狀濃染灶，由腸系膜上動脈分支供血

討 論

目前肝移植是治療原發(fā)性肝癌的根治手段，但術(shù)后復(fù)發(fā)是影響預(yù)后的重要因素[1]。本例患者肝移植術(shù)前門靜脈主干癌栓累及腸系膜上靜脈，是肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)的高危病人，如何預(yù)防或治療肝內(nèi)腫瘤和控制腸系膜靜脈癌栓進(jìn)展是臨床棘手難題。TACE治療肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)是有效的治療方法[2]，我們前期臨床研究證實(shí)，應(yīng)用明膠微粒聯(lián)合重組人p53基因治療BCLC B和C期肝癌病人，其中包括3例肝移植術(shù)后肝內(nèi)復(fù)發(fā)腫瘤病人，均取得良好療效[3]。在此經(jīng)驗(yàn)基礎(chǔ)上，考慮到病人既往多次碘化油-TACE治療但腫瘤仍進(jìn)展，屬于TACE抵抗病例。因此，我們選用區(qū)域動脈灌注重組人p53基因和化療藥物，發(fā)揮rAd-p53阻滯癌細(xì)胞分裂周期、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡作用[4]，同時有研究證實(shí)，rAd-p53還可以增強(qiáng)奧沙利鉑療效[5-6]。

圖4 介入術(shù)后復(fù)查上腹部增強(qiáng)MRI（2014年10月21日）顯示：T1WI肝內(nèi)未見明顯強(qiáng)化病灶，可見腸系膜上靜脈-脾靜脈癌栓

圖5 介入術(shù)后復(fù)查上腹部增強(qiáng)MRI（2015年01月20日）顯示：T1WI肝內(nèi)病灶未見復(fù)發(fā)，腸系膜上靜脈-脾靜脈癌栓明顯縮小

動脈化療泵治療原發(fā)性肝癌安全有效[7]，相比全身靜脈給藥，腫瘤局部藥物濃度高，避免了肝臟首過消除，降低毒副作用。經(jīng)皮下埋置動脈化療泵序貫輸注rAd-p53，在短期內(nèi)連續(xù)導(dǎo)入，提高p53基因在靶器官內(nèi)的轉(zhuǎn)染率，減少了介入次數(shù)和術(shù)后并發(fā)癥[8]。由于該患者肝內(nèi)腫瘤和腸系膜上靜脈內(nèi)癌栓均是影響預(yù)后的重要因素，DSA造影證實(shí)癌栓供血來源于腸系膜上動脈根部的細(xì)小分支，因此，我們于腸系膜上動脈內(nèi)留置化療泵，持續(xù)給rAd-p53和奧沙利鉑，希望達(dá)到治療癌栓和治療或預(yù)防肝內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)的目的?；颊咝g(shù)后發(fā)生與rAd-p53注射有關(guān)的發(fā)熱反應(yīng)和一定程度的化療藥物反應(yīng)，但均良好耐受。隨訪5個月，肝內(nèi)未見腫瘤復(fù)發(fā)，取得良好療效。

本例患者的特點(diǎn)是肝癌肝移植術(shù)后肝內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)并腸系膜上靜脈-脾靜脈癌栓形成。應(yīng)用區(qū)域動脈化療灌注術(shù)聯(lián)合rAd-p53，術(shù)后輔助化療泵內(nèi)rAd-p53組合化療藥物灌注，同時口服索拉非尼，抑制新生血管生成。術(shù)后1個月肝內(nèi)病灶消失，4個月后靜脈癌栓明顯縮小，術(shù)后未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥，為肝癌肝移植術(shù)后治療或預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)，提供了新思路。

1 Ravaioli M,Ercolani G,Neri F,et al.Liver transplantation for hepatic tumors:a systematic review[J].World J Gastroenter ol,2014,20(18):5345-5352.

2 Ko HK, Ko GY, Yoon HK,et al.Tumor response to transcatheter arterial chemoembolization in recurren the hpatocellular carcinoma after living donor liver transplantation[J]. Korean J Radiol,2007,8(4):320-327.

3 Zhou J，Zhang Y，Zhao G,et al.The preliminary study of recombinant adenovirus p53 combined with transarterial embolization with particles for advanced hepatocellular carcinoma[J]. Zhonghua Yi Xue Za Zhi,2014,94(9):660-663.

4 Li Y,Li LJ,Wang LJ,et al.Selective intra-arterial infusion of rAd-p53 with chemotherapy for advanced oral cancer:a randomized clinical trial[J]. BMC Med,2014,12:16.

5 Qu K,Xu X,Liu C,et al.Negative regulation of transcription factor FoxM1 by p53 enhances oxaliplatin-induced senescence in hepatocellular carcinoma[J].Cancer Lett, 2013,331(1):105-114.

6 王佳玉，楊衛(wèi)平，林大偉，等.奧沙利鉑對不用p53狀態(tài)肝癌細(xì)胞中DNA損傷修復(fù)基因GADD45β的誘導(dǎo)差異及調(diào)控機(jī)制[J].中華肝膽外科雜志,2012,18（2）:130-134.

7 Marianne Sinn，Annett Nicolaou，Jens Ricke，et al.Interventionally implanted port catheter systemsfor hepatic arterial infusion of chemotherapy in patients with primary liver cancer: A phaseII-study[J]. BMC Gastroenterology,2013,13:125.

8 陳世晞，徐衛(wèi)東，尹國文，等.經(jīng)藥盒動脈序貫輸注p53基因治療晚期肝癌的臨床觀察[J].中國腫瘤臨床,2009,36（8):189-191.

2015-4-12）

（本文編輯：王劍鋒）

10.3877/cma.j.issn.2095-5782.2015.03.016

563000 遵義醫(yī)學(xué)院（任志忠、張立波）；116001，大連大學(xué)附屬中山醫(yī)院（任志忠、張躍偉、劉影、唐順雄）

張躍偉， E-mail:zhangyuewei1121@sina.com

任志忠,張躍偉,劉影，等.TAI聯(lián)合重組人p53腺病毒治療原發(fā)性肝癌肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)1例[J/CD].中華介入放射學(xué)雜志:電子版,2015,3(3):176-178.