主動(dòng)脈夾層動(dòng)脈瘤猝死16例尸檢臨床病理分析

顧 偉，鄭 博，王令彪，曹海澄，王 洋，張 晶

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·論著·

主動(dòng)脈夾層動(dòng)脈瘤猝死16例尸檢臨床病理分析

顧 偉，鄭 博，王令彪，曹海澄，王 洋，張 晶

目的 探討主動(dòng)脈夾層動(dòng)脈瘤猝死患者的臨床病理特點(diǎn)、發(fā)病原因，提高對(duì)主動(dòng)脈夾層動(dòng)脈瘤破裂的預(yù)防和診治水平，降低死亡率。方法 對(duì)1995—2013年本科室對(duì)由主動(dòng)脈夾層動(dòng)脈瘤破裂所引起的16例猝死病例進(jìn)行尸檢分析,進(jìn)行肉眼和病理組織形態(tài)學(xué)觀察。結(jié)果 16例病例中，伴有主動(dòng)脈、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化11例(Ⅰ級(jí)～Ⅳ級(jí)狹窄)，5例合并高血壓病，2例確診為Marfan綜合征。10例死于動(dòng)脈瘤破裂導(dǎo)致的心包填塞，6例死于動(dòng)脈瘤破裂導(dǎo)致的循環(huán)障礙。所有病例鏡下均可見(jiàn)：主動(dòng)脈中膜分離并呈退行性變，平滑肌細(xì)胞排列紊亂、變性甚至消失，并可見(jiàn)血腫及含鐵血黃素，彈力及膠原纖維斷裂，部分區(qū)域呈黏液性變。結(jié)論 主動(dòng)脈夾層的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，與分子遺傳學(xué)和炎癥等多種因素密切相關(guān)。對(duì)主動(dòng)脈夾層的患者，應(yīng)積極進(jìn)行早期干預(yù)，爭(zhēng)取盡早進(jìn)行手術(shù)治療，降低患者病死率。

動(dòng)脈瘤,夾層；尸體解剖；病理學(xué)；猝死

主動(dòng)脈夾層(aortic dissection, AD)是指在各種致病因素的作用下導(dǎo)致主動(dòng)脈內(nèi)膜局部撕裂，并在血液強(qiáng)有力的沖擊下，主動(dòng)脈內(nèi)膜逐步剝離、擴(kuò)展，在主動(dòng)脈內(nèi)形成真假兩腔，并沿著主動(dòng)脈長(zhǎng)軸方向進(jìn)行擴(kuò)展，造成動(dòng)脈壁薄弱引起相應(yīng)的臨床癥狀。主動(dòng)脈作為一個(gè)主干血管，承受著來(lái)自心臟血液的直接壓力，極易出現(xiàn)內(nèi)膜層的破裂。此病變發(fā)病突然，進(jìn)展迅速，患者多在短時(shí)間內(nèi)死亡。由于大部分患者缺乏特征性的臨床表現(xiàn)、體征，且患者的部分臨床表現(xiàn)與其自身基礎(chǔ)病變的表現(xiàn)相重疊，從而導(dǎo)致漏診、誤診率高。作者通過(guò)參加上海市醫(yī)療糾紛尸檢工作收集相關(guān)病例，對(duì)1995—2013年由于主動(dòng)脈夾層動(dòng)脈瘤破裂所引起16例猝死病例進(jìn)行分析，通過(guò)復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)對(duì)這16例尸檢病例進(jìn)行討論，分析其臨床病理特征，進(jìn)行總結(jié)，旨在提升對(duì)AD的認(rèn)識(shí)，提高預(yù)防和診治水平，減少死亡率。

1 資料與方法

1.1 病例資料 自1995—2013年，本科受上海市衛(wèi)生局委托對(duì)與醫(yī)療糾紛有關(guān)的不明原因死亡的468例完整尸體進(jìn)行解剖，從中選出經(jīng)尸體解剖證實(shí)為由AD引起猝死的16例。其中男13例，女3例，年齡25～71歲，平均46.1歲。2例外貌特征符合馬凡(Marfan)綜合征，13例有高血壓病史。14例以劇烈疼痛為首發(fā)癥狀，其中胸痛5例，腹痛6例，胸腹痛1例，頭痛1例，左下肢痛1例。

1.2 方法 作為承擔(dān)本地區(qū)醫(yī)療糾紛尸檢的機(jī)構(gòu)單位，由兩名以上具有尸檢資質(zhì)、經(jīng)驗(yàn)豐富的病理醫(yī)師、技師共同進(jìn)行系統(tǒng)尸體解剖，并對(duì)胸腔、腹腔、盆腔及大腦各臟器進(jìn)行病理學(xué)檢查。詳細(xì)記錄解剖所見(jiàn)，心臟標(biāo)本及大血管的檢測(cè)包括心臟重量、心室肌厚度、各房室瓣的周徑、心包腔及大血管完整性的肉眼觀察。對(duì)心臟、大腦及主動(dòng)脈夾層破裂口處進(jìn)行重點(diǎn)觀察及仔細(xì)取材和拍照。常規(guī)10%中性福爾馬林固定，取材，石蠟包埋切片，常規(guī)HE染色，顯微鏡觀察組織形態(tài)學(xué)變化。

2 結(jié)果

根據(jù)Stanford分類，將累及升主動(dòng)脈的夾層稱為A型，未累及升主動(dòng)脈的夾層稱為B型。16例死者中A型11例，B型5例，A型較為多見(jiàn)。其中11例(68.75%)伴有主動(dòng)脈、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化(Ⅰ級(jí)～Ⅳ級(jí)狹窄)，5例(31.25%)合并高血壓病。1例(6.25%)僅有高血壓病，2例(12.5%)患有Marfan綜合征，2例為不明原因夾層動(dòng)脈瘤所致。5例伴有全身器官瘀血。16例尸檢死亡原因中，發(fā)現(xiàn)有10例(62.50%)死于動(dòng)脈瘤破裂導(dǎo)致的心包填塞，6例(37.50%)死于動(dòng)脈瘤破裂導(dǎo)致的循環(huán)障礙。所有病例鏡下均可見(jiàn)：主動(dòng)脈中膜分離并呈退行性變，平滑肌細(xì)胞排列紊亂、變性甚至消失，并可見(jiàn)血腫及含鐵血黃素，彈力及膠原纖維斷裂，部分區(qū)域呈黏液性變。主動(dòng)脈內(nèi)膜明顯增厚，部分可見(jiàn)纖維帽，其下可見(jiàn)膽固醇結(jié)晶、鈣化點(diǎn)和泡沫細(xì)胞。主動(dòng)脈外膜有纖維組織增生并伴有玻璃性樣變，外膜破口處有急性炎性反應(yīng)，見(jiàn)圖1。

3 討論

主動(dòng)脈夾層是心血管疾病危重急癥，如不及時(shí)診治，48 h內(nèi)死亡率可高達(dá)50%。美國(guó)心臟協(xié)會(huì)(AHA)2006年報(bào)道本病的年發(fā)病率為25～30/100萬(wàn)，但臨床上近年來(lái)有明顯增加趨勢(shì)[1]。美國(guó)每年至少新增主動(dòng)脈夾層2000例，由于擁有先進(jìn)診斷技術(shù)，目前在西方國(guó)家此病幾乎可100%診斷[2]。在國(guó)內(nèi)，由于病情發(fā)展十分迅速，同時(shí)基層醫(yī)院受設(shè)備條件限制，導(dǎo)致該病早期誤診、漏診率較高。

圖1 主動(dòng)脈夾層鏡下病理形態(tài)(HE)

A、B.主動(dòng)脈中膜分離并呈退行性變，平滑肌細(xì)胞排列紊亂、變性甚至消失，彈力及膠原纖維斷裂，部分區(qū)域呈黏液性變(×200)；C.主動(dòng)脈彈力纖維斷裂，可見(jiàn)血腫形成及含鐵血黃素沉積(×100)；D.血腫內(nèi)可見(jiàn)纖維素樣物質(zhì)及中性粒細(xì)胞(×200)

主動(dòng)脈夾層的病因尚不清楚，其病理基礎(chǔ)為主動(dòng)脈中層的囊性壞死[3]。慢性系統(tǒng)性高血壓與動(dòng)脈粥樣硬化病變是AD的主要致病因素，另外遺傳性疾病(如Marfan綜合征，Turner綜合征、Ehlers-Danlos綜合征等)、主動(dòng)脈炎性病變(如梅毒性主動(dòng)脈炎、巨細(xì)胞主動(dòng)脈炎)、先天性血管畸形(如主動(dòng)脈瓣二瓣化畸形、主動(dòng)脈瓣狹窄)和血管損傷等造成AD致猝死亦屢有報(bào)道[4]。本組病例6例檢出高血壓病，11例檢出動(dòng)脈粥樣硬化病變，2例為Marfan綜合征，與本文16例尸體解剖死因分析結(jié)果相符，分析其可能的致病機(jī)制為：以高血壓為基礎(chǔ)的血流動(dòng)力學(xué)改變可能誘發(fā)血管壁內(nèi)膠原蛋白、纖維連接蛋白、蛋白多糖合成及彈力蛋白分解增加，使得血管壁細(xì)胞外基質(zhì)成分改變。另一方面，在腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)等體液調(diào)節(jié)因素的作用下，大動(dòng)脈血管平滑肌細(xì)胞增生移行，使大動(dòng)脈壁結(jié)構(gòu)重塑及硬度增加。同時(shí)，動(dòng)脈粥樣硬化亦可侵及動(dòng)脈中層血管，引起主動(dòng)脈中層平滑肌細(xì)胞和彈性纖維變性斷裂、血供減少，使主動(dòng)脈內(nèi)膜處于易剝離狀態(tài)。

對(duì)于有遺傳性疾病基礎(chǔ)的患者，AD發(fā)病可能與遺傳學(xué)和分子生物學(xué)等因素有關(guān)。近年來(lái)，AD相關(guān)基因的研究發(fā)現(xiàn)，AD為多基因疾病，多個(gè)致病基因參與了AD形成的病理生理機(jī)制，表現(xiàn)為基因表達(dá)的上調(diào)或下調(diào)，并與環(huán)境因素相互協(xié)調(diào)，共同促進(jìn)AD的發(fā)生、發(fā)展。例如基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase, MMP)和亞甲基四氫葉酸還原酶(methylenetetrahydrofolate reductase， MTHFR)都在AD的發(fā)生發(fā)展中起到了重要作用[5]。MMP屬于一類含鋅元素，依賴鈣離子獲得穩(wěn)定性活性的可降解細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix, ECM)的分子，MMP可來(lái)源于多種組織及細(xì)胞，如平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞[6-7]，不僅在正常生理情況下參與組織器官形態(tài)的發(fā)生、炎性調(diào)控、細(xì)胞遷移、血管生成等[8]，也參與病理性的重塑過(guò)程，在AD的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮重要作用[9]。MMP基因的突變使啟動(dòng)子活力增加1.5倍，轉(zhuǎn)錄活性增加，從而使MMP的表達(dá)水平增加[10]，過(guò)度破壞彈力纖維和平滑肌細(xì)胞從而損傷主動(dòng)脈中膜。MTHFR基因突變大多發(fā)生在MTHFR與葉酸結(jié)合的部位，突變后MTHFR熱不穩(wěn)定性增加，與葉酸結(jié)合力下降，導(dǎo)致酶活性下降[11-12]。以上相關(guān)基因改變都成了促進(jìn)AD發(fā)展的分子生物學(xué)基礎(chǔ)。

另有研究表明，AD的發(fā)生及發(fā)展與患者局部或全身的炎癥反應(yīng)有著密不可分的聯(lián)系。淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞在退化的主動(dòng)脈中層被發(fā)現(xiàn)，這些炎性細(xì)胞聚集在主動(dòng)脈的滋養(yǎng)血管和撕裂的主動(dòng)脈中層周圍，參與中層平滑肌細(xì)胞的凋亡過(guò)程，最終導(dǎo)致AD的發(fā)生[13]。在AD的發(fā)展中，C反應(yīng)蛋白、腦鈉肽和D-二聚體等炎性標(biāo)記物血漿水平在AD患者中顯著升高。以上標(biāo)記物的血漿水平與病程的發(fā)展速度有著正相關(guān)關(guān)系，并且在夾層的長(zhǎng)期修復(fù)中一直保持在較高的水平，提示與AD的不良預(yù)后相關(guān)[14]。通過(guò)PET/CT等影像學(xué)方法可以證實(shí)，具有嚴(yán)重臨床癥狀及處于病情發(fā)展的AD患者比無(wú)癥狀和病情穩(wěn)定的患者可在主動(dòng)脈壁中觀察到更高的炎性細(xì)胞活性[15]。

AD在臨床上常以突發(fā)性撕裂樣胸痛等癥狀為特點(diǎn)[3,16]。本組16例尸檢病例中，8例生前有胸前撕裂樣劇痛，起病突然，發(fā)展迅速。von Kodalitsch等認(rèn)為，在慢性或亞急性AD患者中，若突然出現(xiàn)心前區(qū)撕裂樣劇痛，是夾層急性破裂的特征[4]。因此，臨床醫(yī)師在診斷疾病時(shí)應(yīng)該注意這一點(diǎn)，對(duì)待診斷不明的撕裂樣劇痛患者應(yīng)首先考慮AD。目前認(rèn)為，AD的主要臨床表現(xiàn)有：①突發(fā)胸、腹部撕裂樣劇痛，呈搏動(dòng)樣(與心率一致)，往往難以忍受，用止痛藥效果不佳；②血管迷走神經(jīng)興奮表現(xiàn)，如大汗淋漓、惡心、嘔吐等；③1/3的患者可出現(xiàn)休克的臨床表現(xiàn)，但血壓與休克表現(xiàn)不呈平行關(guān)系，常表現(xiàn)血壓偏高或正常；④兩臂或上、下肢血壓明顯不對(duì)稱；⑤腹部可出現(xiàn)血管雜音；⑥X線胸片可見(jiàn)主動(dòng)脈增厚，CT、MRI顯示真假血管腔。目前認(rèn)為MRI是診斷AD的金指標(biāo)[17-19]。

對(duì)AD的內(nèi)科治療主要以聯(lián)合應(yīng)用β受體阻斷劑和血管擴(kuò)張劑為主，以降低血管阻力、血管壁張力和心室收縮力，控制血壓于100～120 mmHg(13.3～16.0 kPa)、心率60～75/min之間以防止病變的擴(kuò)展[2]。外科治療則針對(duì)不同類型的AD有不同的手術(shù)方法，如Bentall法、Cabrol法、Wheat法及其改良法、Robiscek法、David法、“象鼻”法、主動(dòng)脈置換及降主動(dòng)脈成型等[20-28]。綜合各種治療方法，筆者認(rèn)為一旦確診為AD，應(yīng)立即服用β受體阻斷劑(如美托洛爾)和血管擴(kuò)張劑(硝普鈉)，以降低血壓，減慢心率，減緩病情發(fā)展，并爭(zhēng)取手術(shù)介入治療，才能最大限度地保證患者的生命安全，降低病死率。

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Clinicopathological Autopsy Analysis of 16 Sudden Death Cases of Aortic Dissecting Aneurysm

GU Wei1, ZHENG Bo1, WANG Ling-biao1, CAO Hai-cheng1, WANG Yang2, ZHANG Jing2

(1. The Four Clinical Team of the Second Military Medical University, Shanghai 200433， China; 2. Department of Pathology, Changhai Hospital Affiliated to the Second Military Medical University， Shanghai 200433, China)

Objective To investigate the clinicopathological features and nosopoietic causes of sudden death cases of aortic dissecting aneurysm in order to improve the levels of diagnosis and treatment of the ruptured aortic dissecting aneurysm and to reduce the death rate. Methods The 16 sudden death cases of ruptured aortic dissecting aneurysm from 1995 to 2013 underwent postmortem analysis, macroscopical, and histological observation. Results In the 16 cases, 11 atherosclerosis cases were of grade 1-4 stenosis， 5 cases of hypertension and 2 cases of Marfan syndrome. The 10 patients died of pericardial tamponade induced by aneurysm rupture, and 6 patients died of circulatory disorder induced by aneurysm rupture. The detachment and degeneration of aortic tunica media, disorder, degeneration and even disappearance in arrangement of smooth muscle cells, hematoma and hemosiderin, the elastic and collagen fibers rupture, mucoid degeneration in some regions were found under microscope in all cases. Conclusion The pathogenesis of aortic dissection is complicated and closely related to multiple factors such as molecular genetics and inflammation. Early interference and surgical therapy are essential in reducing the mortality rate of aortic dissection patients.

Aneurysm, dissecting； Autopsy； Pathology； Death, sudden

第二軍醫(yī)大學(xué)青年啟動(dòng)基金(2013QN11)；長(zhǎng)海醫(yī)院1255基金(CH125530800)

200433 上海，第二軍醫(yī)大學(xué)臨床四隊(duì)(顧偉、鄭博、王令彪、曹海澄)；200433 上海，第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)海醫(yī)院病理科(王洋、張晶)

張晶，E-mail：zhangjing@smmu.edu.cn

R543.16；R892.1

A

2095-140X(2015)03-0072-03

10.3969/j.issn.2095-140X.2015.03.018

2014-09-19 修回時(shí)間：2014-12-25)