多西他賽聯(lián)合卡培他濱方案在新輔助化療三陰乳腺癌與非三陰乳腺癌中的近期療效觀察

張 淼，宋 敏，屈淑賢，章國(guó)晶，郭 放，韓雅玲，謝曉冬

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臨床研究

·論著·

多西他賽聯(lián)合卡培他濱方案在新輔助化療三陰乳腺癌與非三陰乳腺癌中的近期療效觀察

張 淼，宋 敏*，屈淑賢，章國(guó)晶，郭 放，韓雅玲，謝曉冬

目的 探討三陰乳腺癌(triple-negative breast cancer， TNBC)與非三陰乳腺癌患者應(yīng)用多西他賽聯(lián)合卡培他濱(DX)方案行新輔助化療的臨床療效及不良反應(yīng)。方法 選擇2008年7月—2013年8月收治的102例乳腺癌患者，其中TNBC 27例，非TNBC75例，均應(yīng)用DX方案新輔助化療。觀察臨床療效和毒副反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 TNBC患者總有效率與非TNBC患者比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。TNBC患者病理完全緩解率、臨床完全緩解率高于非TNBC患者(P<0.01，P<0.05)。毒副反應(yīng)主要表現(xiàn)為胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制及手足綜合征等，TNBC與非TNBC患者毒副反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論 TNBC患者較非TNBC患者對(duì)DX方案新輔助化療更敏感，且未增加毒副反應(yīng)發(fā)生率。

多西他賽;卡培他濱;三陰乳腺癌;新輔助化療

無論是在發(fā)達(dá)國(guó)家還是在發(fā)展中國(guó)家，乳腺癌都已成為女性最常見的惡性腫瘤[1]，乳腺癌新發(fā)病例估計(jì)占所有女性惡性腫瘤新發(fā)病例的29%[2]，其病死率僅次于肺癌，居第2位[3]。三陰乳腺癌(triple-negative breast cancer, TNBC)是指雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)和人表皮生長(zhǎng)因子受體(Her-2)均無表達(dá)的乳腺癌，占乳腺癌的20%～25%，是一類侵襲性強(qiáng)、預(yù)后較差的乳腺癌[4-5]。由于其復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移率較高，且不能受益于內(nèi)分泌及分子靶向治療，因而逐漸引起更多學(xué)者的關(guān)注。乳腺癌新輔助化療(new adjuvant chemotherapy， NACT)是指在局部治療(手術(shù)和放療)前的一種化療模式，也稱術(shù)前化療或早期化療[6]。本研究對(duì)采用多西他塞聯(lián)合卡培他濱(DX)方案新輔助化療的27例TNBC和75例非TNBC的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，觀察臨床、病理療效及其主要毒副反應(yīng)，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2008年7月—2013年8月于我院腫瘤科住院治療的102例局部晚期乳腺癌患者，其中TNBC 27例，非TNBC 75例。均為女性，年齡36～62歲，中位年齡49歲；絕經(jīng)前43例，絕經(jīng)后59例；其中Ⅱb期16例，Ⅲa期57例，Ⅲb期29例；可評(píng)價(jià)的腫瘤直徑3.0～7.8 cm，平均5.4 cm；81例可觸及患側(cè)腋下增大淋巴結(jié)，所有患者就診前均未接受過化療、內(nèi)分泌治療或局部放射治療，Karnofsky評(píng)分均>70分?；熐熬源轴槾┐踢M(jìn)行組織學(xué)檢測(cè)，病理診斷明確為乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌，同時(shí)，檢測(cè)ER、PR、Her-2及相關(guān)基因，化療前血常規(guī)、肝腎功能及心電圖均基本正常。

1.2 治療方法 所有患者采用4個(gè)周期DX方案的新輔助化療。DX方案：多西他賽(山東齊魯制藥有限公司生產(chǎn)，規(guī)格：20 mg/支)75 mg/m2，靜脈滴注，第l天；卡培他濱(上海羅氏制藥有限公司，規(guī)格：0.5 g/片)1000 mg/m2，口服，2/d，第1～14天，21 d為1個(gè)周期。輔助用藥：維生素B、帕洛諾司瓊、地塞米松、苯海拉明、泮托拉唑、異甘草酸鎂、左卡尼汀和重組人粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)等。4個(gè)周期化療結(jié)束3周后行手術(shù)治療，其中TNBC 行乳腺癌改良根治術(shù)21例，非TNBC 38例，TNBC 行乳腺癌保乳根治術(shù)1例，非TNBC 22例，治療無效共20例改用其他化療方案，其中TNBC 5例，非TNBC 15例，3例疾病進(jìn)展，TNBC 2例，非TNBC 1例。淋巴結(jié)有轉(zhuǎn)移者及保乳者化療結(jié)束后預(yù)放射治療。激素受體陽性者術(shù)后化療結(jié)束后行內(nèi)分泌治療5年。每3～6個(gè)月復(fù)查1次。

1.3 療效及毒性反應(yīng)評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 化療4個(gè)周期后，根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(response evaluation criteria in solid tumors， RECIST)分為：完全緩解(CR)：全部病灶消失，至少維持4周；部分緩解(PR)：病灶縮小≥30%，至少維持4周；疾病穩(wěn)定(SD)：介于PR和PD之間；疾病進(jìn)展(PD)：病灶增加>20%，或出現(xiàn)新病灶。CR又分為：病理完全緩解(pCR)、臨床完全緩解(cCR)?？傆行?OR)包括cCR和PR。pCR定義為原發(fā)腫瘤及區(qū)域淋巴結(jié)均無殘留浸潤(rùn)性癌細(xì)胞，其中殘留原位癌也包括在pCR內(nèi)。毒性反應(yīng)按美國(guó)國(guó)立癌癥研究所(national cancer institute, NCI)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)分為0～Ⅳ度，主要包括骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、手足綜合征、乏力及肝腎功能損害等。

1.4 毒副反應(yīng)觀察 化療4個(gè)周期后對(duì)病灶情況的觀察使用觸診及超聲等方法檢查。此外，在進(jìn)行新輔助化療期間，觀察患者化療后癥狀且每個(gè)治療周期前后均檢測(cè)白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、血小板、肝功能、腎功能及心電圖，并觀察與藥物相關(guān)的毒副作用。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 13.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料以率(%)表示，采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法，α=0.05為檢驗(yàn)水準(zhǔn)。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征 TNBC患者中Ki-67表達(dá)率較非TNBC患者增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，提示TNBC患者腫瘤分化較差。而年齡、月經(jīng)狀態(tài)、臨床分期等TNBC與非TNBC比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 TNBC與非TNBC患者臨床特征比較[例(%)]

注：TNBC為三陰乳腺癌

2.2 臨床療效 TNBC與非TNBC患者OR比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，TNBC患者pCR、cCR高于非TNBC患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01，P<0.05)，見表2。

注：TNBC為三陰乳腺癌

2.3 毒副反應(yīng) TNBC與非TNBC患者的主要不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、手足綜合征等。TNBC與非TNBC患者毒副反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

表3 TNBC與非TNBC患者DX新輔助化療毒副反應(yīng)發(fā)生情況

注：DX為多西他賽+卡培他濱；TNBC為三陰乳腺癌

3 討論

乳腺癌是一類生物學(xué)特性高度異質(zhì)的惡性腫瘤，由于腫瘤的分子分型不同可導(dǎo)致生物學(xué)行為、治療效果和預(yù)后截然不同[7]。新輔助化療作為局部晚期乳腺癌患者重要的綜合治療方法之一已被廣泛接受[8]。新輔助化療主要是通過殺滅腫瘤細(xì)胞，降低患者腫瘤負(fù)荷，縮小原發(fā)腫瘤的體積，降低分期，增加患者手術(shù)切除的機(jī)會(huì)，而且新輔助化療可以通過測(cè)量腫瘤直徑的變化預(yù)測(cè)個(gè)體對(duì)化療方案敏感性[9-10]，可用于指導(dǎo)后續(xù)治療。

多西他賽為紫杉醇類抗腫瘤藥，促微管蛋白裝配成穩(wěn)定的微管，從而抑制和干擾癌細(xì)胞的有絲分裂和分裂間期細(xì)胞功能所必需的微管網(wǎng)絡(luò)，從而發(fā)揮抗腫瘤作用[11-15]?？ㄅ嗨麨I作為一種新型口服氟尿嘧啶氨甲酸酯類抗腫瘤藥，通過細(xì)胞內(nèi)胸腺嘧啶磷酸化酶(TP酶)的催化作用，在腫瘤細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)?-氟尿嘧啶，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。由于乳腺癌細(xì)胞內(nèi)TP酶活性明顯高于正常組織，因此卡培他濱具有選擇性的局部抗腫瘤作用，且對(duì)正常組織毒性較小[16]。有許多研究表明，多西他賽可以增加TP酶的活性，從而通過上調(diào)胸腺嘧啶磷酸化酶與卡培他濱起協(xié)同抗腫瘤作用[17]，最主要是兩藥聯(lián)合應(yīng)用并未增加主要毒性作用[18]。

許多年來，局部晚期乳腺癌有較少的標(biāo)準(zhǔn)新輔助化療方案，環(huán)磷酰胺+絲裂霉素+氟尿嘧啶(CMF)作為基礎(chǔ)新輔助化療方案，療效不盡人意。近些年來，一些新藥的問世，為局部晚期乳腺癌的治療提供了有效且安全的方案，新輔助化療的總有效率>80%[19]。多項(xiàng)臨床研究結(jié)果顯示，卡培他濱和多西他賽聯(lián)合療法的療效相當(dāng)于已被公認(rèn)的效用較高的蒽環(huán)類和紫杉類聯(lián)合療法的療效，由于避免了蒽環(huán)類藥物的心臟毒性，前者的安全性顯著高于后者[20]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，TNBC組患者OR與非TNBC患者比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而TNBC患者pCR、cCR顯著高于非TNBC患者。在應(yīng)用DX方案新輔助化療的所有患者中主要毒副反應(yīng)為骨髓抑制、手足綜合征、惡心、嘔吐等，且TNBC患者與非TNBC患者比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。大多數(shù)患者均能耐受，在給予對(duì)癥治療后均可緩解，并可繼續(xù)接受進(jìn)一步治療，所有患者術(shù)前都能夠順利完成4個(gè)周期的新輔助化療。本研究結(jié)果表明，TNBC患者較非TNBC對(duì)DX方案新輔助化療更敏感，更易獲得cCR、pCR，可提高乳腺癌根治率及保乳率，延緩局部晚期乳腺癌患者腫瘤的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，療效肯定，且不良反應(yīng)可以耐受，是TNBC新輔助化療的有效方案。

預(yù)后型研究療效評(píng)價(jià)的最佳指標(biāo)是生存期，進(jìn)一步觀察生存期尤為重要，但本研究?jī)H分析了臨床有效率及病理有效率，尚存在不足。同時(shí)，根據(jù)不同的分子分型區(qū)分生存預(yù)后是目前同類研究的熱點(diǎn)。

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Short-term Curative Effects of Docetaxel Combined with Capecitabine in Neoadjuvant Chemotherapy of Triple-negative Breast Cancer and Non Triple-negative Brest Cancer

ZHANG Miao1, SONG Min2a, QU Shu-xian2a, ZHANG Guo-jing2a, GUO Fang2a, HAN Ya-ling2b, XIE Xiao-dong2a

(1. Post-graduate School, Dalian Medical University, Dalian, Liaoning，116044，China; a. Department of Oncology, b. Institute of Cardiovascular Diseases of the PLA, 2. General Hospital of Shenyang Military Area Command, Shenyang 110840, China)

Objective To compare the curative effect and adverse reactions of Docetaxel combined with Capecitabine (DX) in neoadjuvant chemotherapy of patients with triple-negative breast cancer (TNBC) or non triple-negative breast cancer. Methods A total of 102 patients with breast cancer during July 2008 and August 2013 underwent DX neoadjuvant chemotherapy, including 27 patients and 75 non-TNBC patients. The curative effect and adverse reactions were observed. Results There was no significant difference in the overall response (OR) between TNBC patients and non- TNBC patients (P>0.05). The pathological complete response and clinical complete remission rates of TNBC patients were significantly higher than those of non-TNBC patients (P<0.01,P<0.05). The main adverse and toxic reactions were gastrointestinal tract indisposition, bone marrow suppression, hand-foot syndrome, etc. There was no significant difference in incidence rates of adverse and toxic reactions between TNBC patients and non- TNBC patients (P>0.05). Conclusion The neoadjuvant chemotherapy using Docetaxel combined with Capecitabine shows a higher sensitivity in TNBC patients, compared with that in non- TNBC patients without an increase of incidence rate of adverse reactions.

Docetaxel； Capecitabine; Triple-negative breast cancer； Neoadjuvant chemotherapy

國(guó)家十二五重大新藥創(chuàng)制平臺(tái)子課題(2012ZX09303016-002);2012年遼寧省科技攻關(guān)計(jì)劃課題(2012225019)

116044 遼寧 大連,大連醫(yī)科大學(xué)研究生院(張淼) ；110840 沈陽，沈陽軍區(qū)總醫(yī)院腫瘤科(宋敏、屈淑賢、章國(guó)晶、郭放、謝曉冬)，心血管病研究所(韓雅玲)

謝曉冬，E-mail：510503094@qq.com

R739.9

A

2095-140X(2015)03-0055-03

10.3969/j.issn.2095-140X.2015.03.013

2014-09-20 修回時(shí)間：2014-12-25)

*為共同第一作者