套細胞淋巴瘤41例臨床分析

張健，趙春亭，張利方，付婷婷，張元峰，初曉霞

(1 青島大學(xué)附屬醫(yī)院血液內(nèi)科,山東 青島 266003； 2 煙臺毓璜頂醫(yī)院血液內(nèi)科)

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套細胞淋巴瘤41例臨床分析

張健1，趙春亭1，張利方1，付婷婷1，張元峰2，初曉霞2

(1 青島大學(xué)附屬醫(yī)院血液內(nèi)科,山東 青島 266003； 2 煙臺毓璜頂醫(yī)院血液內(nèi)科)

目的 探討套細胞淋巴瘤(MCL)的臨床特點、不同化療方案的療效及影響預(yù)后的因素。方法 回顧性分析2003年1月—2013年12月住院治療的41例MCL病人的臨床資料，結(jié)合其臨床特征及治療方案，對療效及預(yù)后因素進行分析。結(jié)果 病人中位發(fā)病年齡為58歲，男女比例4.13∶1，病人以Ann Arbor Ⅲ～Ⅳ期為主，共34例(82.9%)，累及骨髓者15例，脾大者21例，淋巴細胞計數(shù)升高者18例，血小板降低者10例。骨髓受累、白細胞計數(shù)增高及血小板計數(shù)減少為預(yù)后不良因素,外周血單核細胞絕對計數(shù)對病人預(yù)后無明顯影響。Ki-67≥65%組病人1年生存率與Ki-67<65%組比較，差異有顯著性(χ2=5.20，P<0.05)。利妥昔單抗聯(lián)合化療組總有效率及5年生存率與CHOP方案組比較差異有顯著性(χ2=5.33、7.43，P<0.05)。結(jié)論 MCL病人多為老年男性，骨髓、脾臟易受累，預(yù)后差，利妥昔單抗聯(lián)合化療可提高治療有效率，延長病人生存期。

淋巴瘤，套細胞；利妥昔單抗；預(yù)后；因素分析，統(tǒng)計學(xué)

套細胞淋巴瘤(MCL)是一種少見的無法治愈的B細胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)，占所有NHL的2.5%～10.0%[1]，具有短期內(nèi)易復(fù)發(fā)、長期預(yù)后不良的特點，被認(rèn)為是預(yù)后最差的B細胞淋巴瘤之一。MCL的發(fā)病具有高度的個體差異性，有研究結(jié)果顯示，約1/3的病人疾病初期進展緩慢，延遲首次治療時間對病人長期生存率影響不大[2]，但由于其兼具侵襲性淋巴瘤的特點，大部分病人仍要接受強效的聯(lián)合化療[3-4]。因此，了解該病的早期癥狀、臨床特點，對病人制定個體化的治療方案具有重要的臨床意義。本文對41例MCL病人進行了臨床分析?，F(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

2003年1月—2013年12月，青島大學(xué)附屬醫(yī)院、煙臺毓璜頂醫(yī)院住院的MCL病人41例。所有病人均符合WHO淋巴瘤分類診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 研究方法

回顧性分析41例MCL病人的臨床資料，按照其所用化療方案分為CHOP方案組和利妥昔單抗(R)聯(lián)合化療組，結(jié)合其臨床特征及治療方案，對療效及預(yù)后因素進行分析。觀察指標(biāo)如下。①一般指標(biāo)：性別、年齡、首發(fā)癥狀、淋巴結(jié)受累部位及數(shù)量、有無B癥狀及肝脾大等。②實驗室指標(biāo):血細胞計數(shù)、乳酸脫氫酶(LDH)水平、β2微球蛋白(β2-MG)水平、骨髓穿刺檢查結(jié)果等。③MCL國際預(yù)后指數(shù)(MIPI)評分。治療效果參照淋巴瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)[5]，于病人每完成2～4個正規(guī)化療后進行一次療效評價，治療效果分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)和疾病進展(PD)?？偩徑饴?ORR)等于CR+PR；無進展生存期(PFS)指從隨機分組開始到腫瘤進展或死亡時間。全部病人均通過電話或門診隨訪至2014年6月，中位隨訪時間29個月。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 一般臨床特征

①年齡和性別：41例病人中，男33例，女8例，男女比例為4.13∶1。發(fā)病中位年齡為58(27～82)歲，其中≥60歲者占47.4%。②首發(fā)癥狀及結(jié)外受累情況：以淋巴結(jié)大為首發(fā)癥狀的病人占63.4%(26/41)，其中以頸部淋巴結(jié)大最常見(16/26)，其次為腹股溝淋巴結(jié)大(6/26)。15例病人以結(jié)外癥狀為首發(fā)表現(xiàn)，其中以胃腸道起病者9例、眼2例、扁桃體2例、鼻與咽各1例。41例病人中15例累及骨髓，2例累及肝臟，脾大者21例。③臨床分期：按照Ann Arbor標(biāo)準(zhǔn)分期，Ⅰ期3例，Ⅱ期4例，Ⅲ期11例，Ⅳ期23例，有B癥狀者11例。④MIPI評分分級：低危11例，中危17例，高危13例。

2.2 實驗室檢查

①血常規(guī)檢查：41例中白細胞(WBC)計數(shù)升高者10例(24.4%)，淋巴細胞(LYM)計數(shù)升高者18例(43.9%)，單核細胞(AMC)計數(shù)升高者14例(34.1%)，血紅蛋白(HGB)降低者17例(41.5%)，血小板(PLT)降低者10例(24.4%)。②生化指標(biāo)：LDH水平升高者11例(26.8%)，β2-MG升高者28例(68.3%)。③細胞增殖指數(shù)：23例病人的病例標(biāo)本進行了Ki-67檢測，中位值為35%。

2.3 治療方法與療效

采用CHOP方案化療的28例病人，緩解率為46.4%。采用R方案化療的13例病人，緩解率為84.6%。41例MCL病人中CR者6例，PR者18例，SD者13例,PD者4例，ORR為58.5%。R聯(lián)合化療組療效優(yōu)于CHOP方案組(χ2=5.33，P<0.05)。

2.4 影響療效的因素

骨髓受累、脾大、LYM計數(shù)增高影響病人療效(χ2=4.36～6.19，P<0.05)。見表1。

2.5 AMC計數(shù)不同組間WBC、LYM、粒細胞計數(shù)比較

AMC≥3.75×108/L與<3.75×108/L組粒細胞計數(shù)比較，差異有顯著性(z=-2.87，P<0.05)。見表2。

表1 影響MCL病人療效的因素(例(χ/%))

表2 AMC計數(shù)不同組間WBC、LYM、粒細胞計數(shù)比較(ccell/109·L-1)

2.6 生存及預(yù)后因素分析

本組病人中位生存時間為37個月，2、3和5年總生存率分別為84.8%、73.1%、31.8%；中位PFS為24個月，2、3和5年無進展生存率分別為64.0%、48.0%、4.8%。MIPI分級低、中、高危組病人中位生存期分別為58、52和20個月。R聯(lián)合化療組病人5年生存率(72.5%)優(yōu)于CHOP方案組(27.2%)(χ2=7.43，P<0.05)。

對相關(guān)因素進行單因素分析顯示，骨髓受累、WBC增高、PLT減少均影響病人的中位生存期，為預(yù)后的不良因素(χ2=4.66～14.00，P<0.05)。見表3。將單因素分析中差異有統(tǒng)計學(xué)意義的因素納入COX風(fēng)險比例模型，多因素分析顯示,骨髓受累、PLT減少為影響病人預(yù)后的獨立危險因素(χ2=5.77、6.33，P<0.05)。見表3。

對23例進行Ki-67檢測的病人進行比較顯示，Ki-67增殖指數(shù)≥65%組與<65%組的病人1年總生存率分別為50.0%、93.8%，中位PFS期分別為19、24個月，兩組1年總生存率比較差異有顯著性(χ2=5.20，P<0.05)。

表3 影響MCL病人預(yù)后的單因素分析

3 討 論

淋巴瘤是淋巴組織或者器官中的淋巴細胞克隆性增生而發(fā)生的腫瘤[6]，MCL發(fā)病是由于染色體t(11;14)易位形成IgH-CCND1融合基因，從而導(dǎo)致細胞周期調(diào)節(jié)蛋白cyclinD1過表達所致。MCL以老年男性多發(fā)，且發(fā)現(xiàn)時多處于疾病晚期。本組41例MCL病人中，中位發(fā)病年齡58歲，82.9%的病人就診時為疾?、蟆羝?，與國內(nèi)其他報道結(jié)果相似[7]，其中男性占80.5%，較國內(nèi)其他報道的比例高，可能與上述病人不同區(qū)域及環(huán)境差異有關(guān)。

對于MCL，臨床上常用的治療方案有CHOP、R-CHOP、R-FC、R-Hyper-CVAD等。國內(nèi)外研究顯示，R-CHOP方案與CHOP方案相比，其在CR率方面有顯著優(yōu)勢[8-9]；而R-FC方案不僅總生存率顯著低于R-CHOP方案，而且在應(yīng)用過程中更易出現(xiàn)疾病進展、復(fù)發(fā)和感染[3]；R-Hyper-CVAD方案治療有效率和生存率較高，但39%～63%的病人因治療相關(guān)毒副作用嚴(yán)重而不能完成治療[10]。因此，對于應(yīng)用R聯(lián)合化療的病人，R-CHOP方案是更為合適的選擇。本研究也證實R聯(lián)合化療組病人的緩解率及生存率均優(yōu)于CHOP方案組。

MIPI作為評價MCL預(yù)后的特定評分指標(biāo)，包括年齡、ECOG評分、LDH、WBC計數(shù)4項指標(biāo)。本研究中低危組、中危組、高危組病人中位生存期分別為58、52和20個月，與HOSTER等[11]之前研究結(jié)果基本一致，但本研究并未顯示其對總生存時間具有預(yù)測效能。有研究表明，AMC可反映淋巴瘤腫瘤微環(huán)境的狀態(tài)，推斷其可作為獨立于MIPI以外的反映MCL病人總生存率的指標(biāo)。研究結(jié)果顯示，AMC≥3.75×108/L的病人，更易出現(xiàn)WBC、LYM、粒細胞增多和晚期病變等[12]。而本組41例病人中，僅發(fā)現(xiàn)AMC對粒細胞數(shù)值產(chǎn)生影響，未發(fā)現(xiàn)其對MCL病人預(yù)后及其他指標(biāo)產(chǎn)生影響，該差異是否與本研究樣本量較小有關(guān)，有待于進一步研究觀察。

Ki-67是評價細胞增殖最適用及最有識別力的指標(biāo)，其與腫瘤的分化程度、浸潤、轉(zhuǎn)移等密切相關(guān)。目前的研究已證實，Ki-67確與淋巴瘤的預(yù)后有關(guān)，但不同類型的淋巴瘤可以判斷預(yù)后的Ki-67的臨界值可能不同[13-14]。在本次回顧性研究中，Ki-67≥65%組及<65%組的病人總生存率差異有統(tǒng)計學(xué)意義。因本組樣本量較小，且本研究中兩組病人例數(shù)差別較大，因此有待于擴大樣本后進一步研究證實。

本研究對影響病人預(yù)后的因素進行了分析，結(jié)果顯示，骨髓受累及PLT減少為影響病人預(yù)后的獨立危險因素，對出現(xiàn)上述問題的病人應(yīng)給予足夠的重視。

雖然多數(shù)MCL病人疾病進展迅速且復(fù)發(fā)率高，但仍有少部分的病人起病隱匿，前期臨床癥狀不明顯[2]。本研究中，大部分病人以淋巴結(jié)受累癥狀為首發(fā)表現(xiàn)，近1/3的病人雖有骨髓、脾臟受累，但沒有明顯淋巴結(jié)大，均提示MCL是一組高度異質(zhì)性的疾病，因此，對臨床擬診或確診后的MCL病人進行全面的檢查具有重要的臨床價值。

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(本文編輯 厲建強)

MANTLE CELL LYMPHOMA: CLINICAL ANALYSIS OF 41 CASES

ZHANGJian,ZHAOChunting,ZHANGLifang,FUTingting,ZHANGYuanfeng,CHUXiaoxia

(Department of Hematology, The Affiliated Hospital of Qingdao University, Qingdao 266003, China)

ObjectiveTo investigate clinical characteristics,efficacy of different chemotherapies and factors affecting prognosis of mantle cell lymphoma (MCL).MethodsA retrospective review was conducted for clinical data of 41 MCL patients hospitalized in our hospital-from January 2003 to December 2013. The therapeutic effect and prognostic factors were analyzed by combination with their clinical features and therapeutic programs.ResultsThe median age of onset was 58, with male female ratio of 4.13∶1. Thirty-four (82.9%) patients with Ann Arbor stage Ⅲ-Ⅳ were noted, of whom, bone marrow was found to be involved in 15 patients, 21 with splenomegaly, 18 with lymphocytosis and 10 with thrombocytopenia. Bone marrow involvement, increased white blood cells and thrombocytopenia were factors indicating poor prognosis, but peripheral blood absolute monocyte count did not impact prognosis. The survival rate between patients with Ki-67≥65% and Ki-67<65% was significantly different (χ2=5.20,P<0.05). As compared with CHOP regimen,rituximab combined with chemotherapy got better overall response rate and five-year survival (χ2=5.33,7.43;P<0.05).ConclusionMost patients with mantle cell lymphoma are old-age male-bone marrow and spleen are easily involved-with poor prognosis. Cotherapy with Rituximab and chemotherapy can improve the therapeutic effect and extend their life span.

lymphoma, mantle-cell; rituximab; prognosis; factor analysis, statistical

2014-11-18;

2015-03-28

張健(1989-)，女，碩士研究生。

趙春亭(1963-)，男，博士，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師。

R730.4

A

1008-0341(2015)04-0436-04