臨床藥師在急性有機(jī)磷中毒患者治療中的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

伊 佳，陳萬生

0 引言

急性有機(jī)磷中毒是臨床常見急診，在基層醫(yī)院比較常見，病死率較高。有報(bào)道，有機(jī)磷農(nóng)藥中毒占急診中毒的49.1%［1］，居各種中毒之首。急性有機(jī)磷中毒的救治中使用阿托品控制癥狀是重要手段之一，但臨床中很多醫(yī)生片面強(qiáng)調(diào)阿托品化或缺乏用藥經(jīng)驗(yàn)，常加量使用阿托品以致過量或中毒，不能發(fā)揮阿托品的有益作用，甚至可能造成阿托品中毒致死［2］。阿托品中毒的發(fā)生率為40% ～60%，死亡率為18.33%［3］。筆者作為急診ICU的臨床藥師，參與了1例急性有機(jī)磷中毒患者治療方案的制定與調(diào)整，在治療后期對患者進(jìn)行藥學(xué)教育及心理疏導(dǎo)，發(fā)揮了積極作用。

1 病例資料

患者，男，22歲，口服農(nóng)藥(敵敵畏)130 mL嘔吐數(shù)次后被送入?yún)^(qū)級醫(yī)院就診，予洗胃、解磷定、阿托品等處理后即轉(zhuǎn)入我院，既往體健，無慢病史，否認(rèn)食物及藥物過敏史。

2 治療經(jīng)過

入院后查體:體溫38℃，心率107次/min，呼吸27次/min，血壓86/40 mmHg。淺昏迷，皮膚干燥，肌力檢查不能配合，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑約4.5 mm，對光反應(yīng)消失。檢查檢驗(yàn)示:白細(xì)胞計(jì)數(shù) 19.4×109/L，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù) 12.14×109/L，二氧化碳分壓 28.0 mmHg，膽堿酯酶1 697.2 U/L，凝血酶原時(shí)間18.4 s，活化部分凝血酶時(shí)間46.5 s。第1天(D1)予阿托品抗膽堿(治療期間阿托品給藥用量、頻次及時(shí)長見表1)，蘭索拉唑抑酸，多烯磷脂酰膽堿保肝，硫酸魚精蛋白凝血，硫辛酸抗氧化，同時(shí)給予補(bǔ)充電解質(zhì)、維生素、脂肪乳進(jìn)行營養(yǎng)支持。D2患者朦朧煩躁伴肌肉顫動(dòng)，傍晚起患者愈加煩躁、寒戰(zhàn)、高熱，體溫最高40℃，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑約6 mm，考慮為阿托品中毒可能，予阿托品減量，同時(shí)加強(qiáng)乳酸林格鈉溶液、葡萄糖氯化鈉溶液等補(bǔ)液，繼續(xù)導(dǎo)瀉。其余治療方案不變，后幾日患者神志逐漸清楚，能對答切題。D6查體正常，檢驗(yàn)結(jié)果示:淀粉酶293 U/L，膽堿酯酶2 845.4 U/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)90 U/L，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)58 U/L，停脂肪乳、蘭索拉唑，改用泮托拉唑，加谷胱甘肽、異甘草酸鎂保肝，醋酸奧曲肽治療胰腺損傷。D11患者病情穩(wěn)定，神志清楚，膽堿酯酶4 224.9 U/L，ALT 42 U/L，AST 21 U/L，凝血酶原時(shí)間為12.2 s，活化部分凝血酶時(shí)間40.1 s，予以出院。

表1 硫酸阿托品用量/頻次變化

3 藥物治療與藥學(xué)監(jiān)護(hù)

3.1 治療方案監(jiān)護(hù)與分析

3.1.1 阿托品的使用與劑量調(diào)整 阿托品是搶救急性有機(jī)磷中毒的重要藥物，其給藥原則為早期、定量、反復(fù)［4］。根據(jù)輕、中、重度，一般分別予以阿托品1～3 mg、3～10 mg、10～20 mg靜脈注射，根據(jù)輕重程度確定給藥間隔，重復(fù)給藥直至達(dá)到阿托品化［5］。若阿托品用量不足，則體內(nèi)乙酰膽堿積聚，導(dǎo)致膽堿能危象;而阿托品過量可使阿托品對延髓的作用由興奮轉(zhuǎn)為抑制，從而導(dǎo)致呼吸驟停。

本例患者在送我院前已在區(qū)級醫(yī)院就診并給予阿托品和解磷定，入我院后，應(yīng)根據(jù)患者的病程進(jìn)展繼續(xù)給藥以達(dá)到阿托品化的維持劑量。與解磷定配合使用時(shí)，阿托品用量可適當(dāng)減少［6］，因此，入院后初始給阿托品藥量為保守劑量2 mg/h。入院時(shí)，患者淺昏迷，肢體震顫，呼吸急促，神志不清，瞳孔對光反射消失。在初始劑量阿托品維持2 h后，劑量加倍，給藥時(shí)間間隔不變;此劑量/頻次維持2 h后，劑量不變，給藥時(shí)間間隔改為30 min 1次，維持10 h后，患者依舊朦朧，煩躁，瞳孔對光無反射，偶有肌顫，呼吸狀況稍有改善。入院第2天，醫(yī)師于每30 min 4 mg給藥的同時(shí)，2 h內(nèi)臨時(shí)給予0.5 mg×3次阿托品，藥師發(fā)現(xiàn)后，提醒其注意防止阿托品中毒。醫(yī)生考慮后，未再繼續(xù)臨時(shí)推注阿托品，仍保持原維持劑量。當(dāng)晚患者出現(xiàn)高熱、寒戰(zhàn)、煩躁、昏迷較前加重等阿托品中毒的典型癥狀，醫(yī)生及時(shí)進(jìn)行阿托品減量，改為每30 min 2 mg，至次日清晨患者體溫下降，煩躁緩解，但仍言語不清，瞳孔對光反應(yīng)稍遲緩，肌張力正常，總體情況好轉(zhuǎn)。隨著患者病情的好轉(zhuǎn)，阿托品治療的第4天應(yīng)關(guān)注是否會出現(xiàn)“反跳”現(xiàn)象。該現(xiàn)象多發(fā)生在急性中毒后2～8 d，主要原因是阿托品的使用不當(dāng)。在發(fā)生“反跳”現(xiàn)象的危險(xiǎn)階段，應(yīng)注意患者是否出現(xiàn)面色蒼白，瞳孔突然縮小，胸悶，口腔分泌物增多等現(xiàn)象。本例患者的阿托品使用總體合理，并未出現(xiàn)“反跳”現(xiàn)象。之后隨著患者情況逐步好轉(zhuǎn)，阿托品用量遞減。

急性有機(jī)磷中毒的治療關(guān)鍵是阿托品的反復(fù)足量使用，同時(shí)要注意鑒別阿托品化、阿托品中毒與有機(jī)磷中毒，密切監(jiān)護(hù)，預(yù)防阿托品中毒與中毒癥狀的“反跳”。搶救開始階段，著重于患者生命的搶救，即解毒劑的應(yīng)用，阿托品應(yīng)及時(shí)足量，其后繼用量取決于病情及個(gè)體差異。由于阿托品的安全范圍較大，一般治療量比致死量大得多，且重度有機(jī)磷中毒的患者阿托品的耐受性大，因此劑量不易掌握。然而，少量的藥物過量都會出現(xiàn)阿托品中毒癥狀，所以在最初的搶救后，治療的重點(diǎn)不是針對其解毒作用，而是如何解決過量帶來的不良反應(yīng)［7］。同時(shí)，急診ICU的臨床藥師必須掌握阿托品解救有機(jī)磷中毒的用藥原則，及時(shí)對患者進(jìn)行跟進(jìn)，以降低阿托品中毒的發(fā)生率。

3.1.2 有機(jī)磷中毒患者保肝藥物的選擇 本例患者于入院后第6天檢查結(jié)果示輕微肝損害，加用保肝藥谷胱甘肽、異甘草酸鎂。急性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒后在體內(nèi)以肝臟濃度最高，有機(jī)磷經(jīng)肝臟代謝后產(chǎn)生毒性更高的對氧磷，使肝臟反復(fù)多次受到毒物攻擊，肝功能損害不斷加重［8］，因此，應(yīng)采取積極有效的措施預(yù)防和改善肝損害。本例患者在治療初期即已選擇多烯磷脂酰膽堿保肝，但是由于有機(jī)磷農(nóng)藥中毒增加肝臟負(fù)擔(dān)和消化系統(tǒng)受損，機(jī)體自身合成的內(nèi)源性谷胱甘肽含量減少［9］。同時(shí)，有機(jī)磷農(nóng)藥中毒后，重度有機(jī)磷農(nóng)藥中毒患者體內(nèi)大量的有毒物質(zhì)需要排出，耗盡儲存的谷胱甘肽，也會導(dǎo)致肝細(xì)胞損害。本例患者若能在治療初期即使用谷胱甘肽進(jìn)行保肝，肝損害發(fā)生的幾率可能會降低。

3.1.3 肝損害情況下應(yīng)激性潰瘍的預(yù)防 本例患者初始預(yù)防應(yīng)激性潰瘍的藥物是蘭索拉唑，出現(xiàn)肝損害后，藥師提示醫(yī)生可將蘭索拉唑改為泮托拉唑，醫(yī)生采納。應(yīng)激性潰瘍是指機(jī)體在各類嚴(yán)重創(chuàng)傷、危重疾病等嚴(yán)重應(yīng)激狀態(tài)下發(fā)生的急性消化道糜爛、潰瘍等病變，最后可導(dǎo)致消化道出血、穿孔，并使原有病變惡化［10］。重度有機(jī)磷農(nóng)藥中毒容易產(chǎn)生應(yīng)激，一旦發(fā)生應(yīng)激性潰瘍(如上消化道出血和穿孔)會直接影響其預(yù)后，可能增加病死率。因此，在制定治療方案的初期，醫(yī)生應(yīng)重視對應(yīng)激性潰瘍的預(yù)防。PPIs是抑制胃酸分泌的最后環(huán)節(jié)，其抑酸作用強(qiáng)，持續(xù)用藥無耐受性，作用持久、遞增，3～5 d即可達(dá)穩(wěn)態(tài)，穩(wěn)定控制胃內(nèi)pH值。目前，其在歐洲及亞洲是預(yù)防應(yīng)激性潰瘍的首選藥物［11］。本例患者在治療初期使用蘭索拉唑進(jìn)行抑酸，并未發(fā)生應(yīng)激性潰瘍現(xiàn)象，患者也未出現(xiàn)惡心、噯氣等情況。實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果顯示肝功能受損，藥師建議更換為泮托拉唑，是從PPIs的代謝特點(diǎn)方面考慮的。泮托拉唑與蘭索拉唑相比，最大特點(diǎn)是不誘導(dǎo)或抑制肝細(xì)胞色素P450酶的活性，與其他藥物的相互作用少，對肝腎功能不全及高齡患者無需調(diào)整劑量［12-13］。

3.2 藥學(xué)監(jiān)護(hù)

3.2.1 主要監(jiān)護(hù)指標(biāo) 口服有機(jī)磷農(nóng)藥住院的患者，除注意患者的血壓、心率、瞳孔等體征外，主要關(guān)注的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)應(yīng)為血膽堿酯酶，其次應(yīng)關(guān)注肝功能、凝血功能與血淀粉酶等指標(biāo)。

3.2.2 針對個(gè)體特點(diǎn)的阿托品療效觀察及用藥監(jiān)護(hù) 患者入院前曾于外院接受阿托品及解磷定治療，轉(zhuǎn)入我院時(shí)并未攜帶治療記錄，給阿托品的同時(shí)應(yīng)及時(shí)觀察療效，在保證初期給藥足量的基礎(chǔ)上，盡量避免阿托品中毒的發(fā)生。藥師每日ICU查房6 h，初期治療時(shí)觀察患者阿托品化效果，隨醫(yī)生記錄瞳孔散大情況，觀察肌肉震顫是否減輕，跟進(jìn)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，及時(shí)判斷阿托品用量是否合理。值得注意的是，對于農(nóng)藥中毒程度重、年齡輕者，尤其是男性患者，因其體質(zhì)較好，生理反饋調(diào)節(jié)功能強(qiáng)，較易發(fā)生依賴現(xiàn)象，因此撤藥過程中臨床藥師應(yīng)密切關(guān)注，逐漸減量，觀察患者是否出現(xiàn)乏力、嘔吐、精神萎靡等癥狀，同時(shí)監(jiān)護(hù)血壓波動(dòng)情況。

3.2.3 其他藥物不良反應(yīng)觀察 注意區(qū)別于疾病本身誘發(fā)的患者心理反應(yīng)，觀察是否有發(fā)熱、腹瀉、腹痛等。還原型谷胱甘肽可出現(xiàn)惡心、嘔吐、頭痛和皮疹等不良反應(yīng)，靜脈輸液配制后在室溫下2 h內(nèi)必須使用。PPI制劑最常見的不良反應(yīng)是腹痛、腹瀉、惡心等，對于本例有機(jī)磷中毒患者，使用過程中應(yīng)關(guān)注肝功能指標(biāo)變化，及時(shí)干預(yù)，對癥治療;血液灌流中使用了常量肝素鈉抗凝，應(yīng)關(guān)注有機(jī)磷與肝素疊加對患者凝血功能的影響。

3.2.4 用藥教育:①硫辛酸注射液靜脈滴注過快可導(dǎo)致頭脹和呼吸困難，患者為有機(jī)磷中毒，呼吸困難且意識不清，提醒護(hù)士滴注硫辛酸時(shí)應(yīng)注意滴速，以免加重癥狀;②患者因阿托品化導(dǎo)致瞳孔擴(kuò)大，逼尿肌松弛，因此視近物不清，小便不能自主，導(dǎo)致情緒激動(dòng)。藥師向患者詳細(xì)講解有機(jī)磷中毒的進(jìn)展程度及危害，強(qiáng)調(diào)阿托品的作用及其不良反應(yīng)，并解釋隨疾病的好轉(zhuǎn)與藥物的減量，肌肉張力會逐漸恢復(fù)，視力及小便情況終將好轉(zhuǎn)，使患者對整個(gè)疾病的診治具有較詳細(xì)的認(rèn)識，消除其恐懼情緒，提高依從性與治療效果。

4 結(jié)語

有機(jī)磷中毒病程發(fā)展快，變化多，病死率高，但是通過及時(shí)、規(guī)范化的對癥治療，可以降低死亡率，提高治愈率。臨床藥師應(yīng)參與用藥方案的制定與調(diào)整，關(guān)注給藥時(shí)機(jī)與用量變化，同時(shí)進(jìn)行必要的用藥宣教。對于年輕的自服有機(jī)磷中毒患者，僅僅進(jìn)行用藥宣教是不夠的，應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)男睦硎鑼?dǎo)，讓患者對生命抱有希望，提高依從性，積極地配合治療。這個(gè)案例提示，臨床藥師的工作方式不應(yīng)僅僅局限于藥物知識與合理用藥宣教，更應(yīng)該重視與患者的交流，讓患者積極配合治療，使治療更加順利、有效。臨床藥師應(yīng)配合臨床醫(yī)生的工作，尤其是藥物特性與特殊人群用藥選擇等方面，關(guān)注患者所需藥物的信息，參與患者治療的全過程。同時(shí)，全程與近乎全日制的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，也是筆者嘗試的一種新的工作模式，這種模式在臨床時(shí)間更長，對患者的監(jiān)護(hù)更加全面，對藥學(xué)問題的解決更及時(shí)。在臨床工作中積累醫(yī)學(xué)知識，應(yīng)用藥學(xué)知識，更有利于培養(yǎng)臨床思維，實(shí)現(xiàn)臨床藥師的有效參與，從而與醫(yī)護(hù)人員共同努力，實(shí)現(xiàn)安全合理用藥。

［1］ 左芝玲.有機(jī)磷農(nóng)藥中毒救護(hù)中應(yīng)注意的問題及對策［J］.中國臨床研究，2010，8(23):743-744.

［2］ 賈隨明.急性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒救治中阿托品中毒的臨床分析［J］.中國實(shí)用醫(yī)藥，2010，35:70-71.

［3］ 趙德祿.有機(jī)磷農(nóng)藥中毒問題解答［M］.北京:軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)出版社，1999:112.

［4］ 張曉明.有機(jī)磷農(nóng)藥中毒的治療原則與方法［J］.中國社區(qū)醫(yī)師，2006，7(22):10-11.

［5］ 曹明菊.有機(jī)磷中毒的急救原則［J］.臨床合理用藥，2014，12(6):11，18.

［6］ Buckley NA，Eddleston M，Szinicz L.Oximes for acute organophosphate pesticide poisoning［J］.Cochrane Database Syst Rev，2005，25(1):CD005085.

［7］ 王黎衛(wèi).急性有機(jī)磷中毒救治中阿托品中毒的原因及防治［J］.臨床醫(yī)學(xué)，2006，26(10):62-63.

［8］ 杜艷雪，朱保月，蘇曉陽.還原性谷胱甘肽對急性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒肝損害的保護(hù)作用［J］.臨床軍醫(yī)雜志，2012，12(40):1441-1443.

［9］ 張衛(wèi)，楊麗清，張偉偉.還原型谷胱甘肽對急性有機(jī)磷中毒肝損害的保護(hù)作用臨床觀察［J］.中國現(xiàn)代醫(yī)生，2010，48(7):109-124.

［10］ 薛翔，聶時(shí)南.抑酸治療在應(yīng)激潰瘍中預(yù)防性治療的作用及不良反應(yīng)［J］.臨床急診雜志，2014，3(15):181-183.

［11］ Devlin JW，Welage LS，Olsen KM.Proton pump inhibitor formulary considerations in the acute ill.Part 1 pharmacology，pharmacodynamics，and available formulations［J］.Ann Pharmacother，2005，39(10):1667-1678.

［12］ Metz DC.Potential uses of intravenous proton pump inhibitors to control gastric acid secretion［J］.Digestion，2000，62:73-81.

［13］ Garnett WR.History of acid suppression:focus on the hospital setting［J］.Parmacotherapy，2003，23(10):56S-60 S.