匹多莫德治療復(fù)發(fā)性阿弗他潰瘍的臨床研究

孫富麗，張 英，康媛媛

匹多莫德治療復(fù)發(fā)性阿弗他潰瘍的臨床研究

孫富麗*，張 英，康媛媛

目的 觀察匹多莫德治療復(fù)發(fā)性阿弗他潰瘍(Recurrent aphthous ulcer，RAU)的臨床療效與不良反應(yīng)。方法 將2012年6月至2014年6月我院收治的120例RAU患者隨機(jī)分為2組，A組60例患者早、晚餐后2 h服用匹多莫德口服液,7 mL/次，B組60例患者三餐后30 min口服維生素B2，0.5 mg/次。全身用藥時(shí)間為8周，囑患者在4、8、12、16、20、24周內(nèi)復(fù)診并記錄各個(gè)階段患者的情況，采集數(shù)據(jù)。兩組觀察期均為6個(gè)月。根據(jù)中華口腔醫(yī)學(xué)會(huì)黏膜病專業(yè)委員會(huì)的“RAU療效評(píng)價(jià)試行標(biāo)準(zhǔn)”進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。結(jié)果 兩組患者在治療期內(nèi)的總間歇期均延長(zhǎng)，A組由第4周的506 d延長(zhǎng)到第24周的654 d，B組由第4周的314 d延長(zhǎng)到第24周的448 d；潰瘍總數(shù)目均減少，A組由第4周的267個(gè)減少到第24周的159個(gè)，B組由第4周的345個(gè)減少到第24周的243個(gè)。治療后4、8、12、16、20、24周，A組間歇期長(zhǎng)于B組(P<0.05)，潰瘍數(shù)少于B組(P<0.05)。A組顯效、有效例數(shù)多于B組(P<0.05)。A組有3例發(fā)生輕度不良反應(yīng)，自行恢復(fù)，B組未觀察到不良反應(yīng)。結(jié)論 匹多莫德治療RAU具有較好的療效，且不良反應(yīng)輕,值得臨床推廣使用。

匹多莫德；維生素B2；復(fù)發(fā)性阿弗他潰瘍

0 引言

復(fù)發(fā)性阿弗他潰瘍(Recurrent aphthous ulcer，RAU)是臨床上常見(jiàn)的口腔黏膜疾病，病因不明，多為綜合因素作用的結(jié)果，隨著人們生活節(jié)奏加快,工作學(xué)習(xí)壓力的加大,恐癌心理的加強(qiáng)，復(fù)發(fā)性口腔潰瘍的發(fā)病率及就診率逐年提高。復(fù)發(fā)性口腔潰瘍可能的誘因有局部黏膜創(chuàng)傷、胃腸疾病、內(nèi)分泌紊亂疾病、精神緊張、免疫功能下降、T 淋巴細(xì)胞亞群失衡等。免疫因素特別是細(xì)胞免疫應(yīng)答在復(fù)發(fā)性口腔潰瘍的發(fā)病過(guò)程中起著重要的作用[1-3]。目前沒(méi)有根治RAU的特效方法，以對(duì)癥治療為主，目的是促進(jìn)愈合并縮短病程，減輕疼痛，延長(zhǎng)潰瘍間歇期，減少發(fā)作次數(shù)[4-5]?，F(xiàn)階段治療以局部用藥為主，全身用藥并不多見(jiàn)。本研究采用全身口服匹多莫德治療復(fù)發(fā)性口腔潰瘍，取得良好效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 材料與方法

1.1 病例選擇 2012年6月至2014年6月，在中國(guó)醫(yī)科大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院口腔急診·黏膜科就診并確診為RAU的患者120例，其中男42例，女78例，年齡18～65歲，隨機(jī)分為2組。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡：18～65歲；②病史：2～10 年,每月發(fā)作1次以上或無(wú)間歇期；③病程不超過(guò)48 h；③簽署知情同意書(shū)；④患者依從性良好。病例排除標(biāo)準(zhǔn):①妊娠期婦女；②重型RAU、白塞?。虎廴硇约膊”尘埃贺氀?、消化性潰瘍、克羅恩病、急性感染性疾病、自身免疫性疾病及免疫異常等；④24 h內(nèi)使用鎮(zhèn)痛藥，1個(gè)月內(nèi)使用抗菌藥物、消炎藥，3個(gè)月內(nèi)全身使用皮質(zhì)類固醇、免疫抑制劑；⑤3個(gè)月內(nèi)吸煙者、嗜酒者；⑥腫瘤患者；⑦不配合治療者[3]。

1.2 藥品 匹多莫德口服液(商品名：普利莫)，批號(hào)：H20090934，DoppelFarmaceutici S.R.L.公司；維生素B2，批號(hào):H44020621，廣東恒健制藥有限公司；殼聚糖抗菌成膜噴劑(商品名：今福生)，批號(hào)：粵食藥監(jiān)械(準(zhǔn))字2012第2640991號(hào)，廣州潤(rùn)虹醫(yī)藥科技有限公司。

1.3 實(shí)驗(yàn)分組及給藥方法 口腔清潔：患者首先行牙周基礎(chǔ)治療，打磨銳利牙尖及牙緣，并進(jìn)行口腔衛(wèi)生宣教確保治療期間良好的口腔衛(wèi)生狀況。120例RAU患者隨機(jī)分為2組，A組為匹多莫德組，B組為維生素B2組，兩組患者年齡、性別比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。藥物治療:A組：餐后2 h服用匹多莫德口服液，7 mL/次，2次/d(早、晚餐后)。B組：餐后30 min口服維生素B2，0.5 mg/次，3次/d。本研究中全身用藥時(shí)間為8周。囑患者用藥并在4、8、12、16、20、24周內(nèi)復(fù)診或電話隨訪，記錄各個(gè)階段患者的病情發(fā)展情況。在患者潰瘍急性發(fā)作期及疼痛難耐時(shí)，兩組均使用今福生局部噴涂。

1.4 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[6]按照中華口腔醫(yī)學(xué)會(huì)口腔黏膜病專業(yè)委員會(huì)制定的“復(fù)發(fā)性阿弗他潰瘍療效評(píng)價(jià)試行標(biāo)準(zhǔn)”為依據(jù)，以IN分級(jí)法進(jìn)行。

1.4.1 療效評(píng)價(jià)指標(biāo) 總間歇時(shí)間(Interval，I)：評(píng)價(jià)時(shí)段無(wú)潰瘍時(shí)間總和?？倽償?shù)(Number，N):評(píng)價(jià)時(shí)段潰瘍復(fù)發(fā)數(shù)目總和。

1.4.2 療效評(píng)價(jià)指標(biāo)分級(jí) I1:總間歇時(shí)間延長(zhǎng)(P<0.05)；I0:總間歇時(shí)間無(wú)改變(P>0.05)；N1:總潰瘍數(shù)減少(P<0.05)；N0:總潰瘍數(shù)無(wú)改變(P>0.05)。顯效:I1N1，即總間歇時(shí)間延長(zhǎng)和總潰瘍數(shù)減少；有效:I1N0或I0N1，即總間歇時(shí)間延長(zhǎng)和總潰瘍數(shù)無(wú)改變，或者，總間歇時(shí)間無(wú)改變和總潰瘍數(shù)減少；無(wú)效:I0N0，即總間歇時(shí)間無(wú)改變和總潰瘍數(shù)無(wú)改變。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法 應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)，采用χ2檢驗(yàn)和t檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組在實(shí)驗(yàn)觀察期內(nèi)間歇期的變化 在實(shí)驗(yàn)的觀察期限內(nèi)，兩組患者的間歇期總和均有所增加(見(jiàn)圖1)；從兩種藥物治療RAU患者不同時(shí)間內(nèi)間歇期的變化水平來(lái)看，匹多莫德組臨床效果明顯優(yōu)于維生素B2組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

圖1 兩組患者觀察時(shí)限內(nèi)間歇期總和比較

表1 兩組患者在觀察時(shí)限內(nèi)間歇期的變化

時(shí)間匹多莫德組(n=60)維生素B2組(n=60)第4周8．43±2．945．23±2．92第8周8．86±4．585．60±3．37第12周9．61±3．976．18±4．25第16周9．85±3．766．75±4．67第20周10．72±4．676．98±4．95第24周10．90±5．817．47±5．380～24周58．30±16．1238．20±18．96

2.2 兩組在實(shí)驗(yàn)觀察期內(nèi)潰瘍數(shù)目的變化 在實(shí)驗(yàn)的觀察期限內(nèi)，兩組患者的潰瘍數(shù)目總和均有所減少(見(jiàn)圖2)；從兩種藥物治療RAU患者不同時(shí)間內(nèi)潰瘍數(shù)目的變化來(lái)看，匹多莫德組臨床效果明顯優(yōu)于維生素B2組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，(P<0.05)。見(jiàn)表2。

2.3 兩組臨床治療效果比較 兩組的顯效與有效例數(shù)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，說(shuō)明匹多莫德治療效果明顯優(yōu)于維生素B2。見(jiàn)表3。

2.4 不良反應(yīng) 本研究中，120例患者在6個(gè)月的觀察期內(nèi),匹多莫德組開(kāi)始有2例出現(xiàn)腹瀉,1例出現(xiàn)頭痛頭暈,未經(jīng)停藥處理,5～7 d自行消退,維生素B2組未見(jiàn)不良反應(yīng)。

圖2 兩組患者觀察時(shí)限內(nèi)潰瘍數(shù)目總和比較

表2 兩組患者在觀察時(shí)限內(nèi)潰瘍數(shù)目的變化

時(shí)間匹多莫德組(n=60)維生素B2組(n=60)第4周4．45±1．085．75±2．56第8周3．65±1．025．28±2．43第12周3．15±1．134．68±1．71第16周2．69±0．854．65±1．47第20周2．57±1．144．70±1．52第24周2．63±1．064．05±1．840～24周19．14±5．8329．09±10．53

表3 兩組患者臨床療效比較(例,%)

3 討論

RAU可發(fā)生于口腔黏膜的任何部位，是最常見(jiàn)的口腔黏膜疼痛性疾病，具有周期性和自限性，發(fā)作時(shí)局部灼痛，影響言語(yǔ)和進(jìn)食，很大程度上降低了患者的生活質(zhì)量，調(diào)查顯示，RAU人群患病率可達(dá)20%[7]。研究表明，免疫因素在RAU的發(fā)病過(guò)程中起著重要的作用[8-9]。機(jī)體的免疫功能是通過(guò)免疫系統(tǒng)進(jìn)行免疫應(yīng)答來(lái)實(shí)現(xiàn)的，免疫應(yīng)答又是由各種免疫細(xì)胞(T、B淋巴細(xì)胞以及NK細(xì)胞)所介導(dǎo)的[10]。一般情況下，機(jī)體內(nèi)T 淋巴細(xì)胞各亞群之間保持一定的比例關(guān)系，以維持適度的免疫應(yīng)答，CD4/CD8比例處于動(dòng)態(tài)平衡，可以用于判定機(jī)體的免疫狀態(tài)是否穩(wěn)定[11-12]，活化的NK細(xì)胞可合成和分泌多種細(xì)胞因子，發(fā)揮調(diào)節(jié)免疫和造血作用以及直接殺傷靶細(xì)胞的作用，對(duì)體液免疫起抑制作用，對(duì)細(xì)胞免疫起增強(qiáng)作用[13]。許多學(xué)者認(rèn)為，RAU是由患者的全身持續(xù)性免疫活性細(xì)胞亞群不平衡導(dǎo)致的細(xì)胞免疫功能紊亂所致的疾病。尚進(jìn)等[14-15]研究表明,RAU患者CD3+T淋巴細(xì)胞比例明顯下降,CD4+T淋巴細(xì)胞比例下降,而CD8+T淋巴細(xì)胞比例明顯升高,導(dǎo)致CD4/CD8比例下降,表明細(xì)胞免疫狀態(tài)不正常；NK細(xì)胞比例下降，非特異性免疫功能減弱。

匹多莫德是由焦谷氨酸和硫代脯氨酸合成的類二肽，是一種新型的口服劑型免疫增強(qiáng)劑，具有廣泛的生物活性，可用于治療細(xì)菌、病毒感染，還可用于預(yù)防感染，控制急性感染發(fā)作。在免疫反應(yīng)中期，匹多莫德通過(guò)激活NK細(xì)胞，加速單核細(xì)胞吞噬活性，促進(jìn)中性粒細(xì)胞趨化功能，調(diào)節(jié)非特異性免疫功能；亦可通過(guò)促進(jìn)淋巴細(xì)胞有絲分裂增殖，恢復(fù)CD4/CD8比值，使機(jī)體免疫系統(tǒng)向正常生理?xiàng)l件下的穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)；誘導(dǎo)白介素-2和γ-干擾素分泌，調(diào)節(jié)特異性免疫功能[16-18]。匹多莫德在治療RAU的過(guò)程中不良反應(yīng)小，效果顯著，可以有效控制新發(fā)潰瘍的出現(xiàn)和延長(zhǎng)間歇期。維生素B2作為傳統(tǒng)用藥已被廣大學(xué)者所認(rèn)可，其參與細(xì)胞的生長(zhǎng)代謝，是機(jī)體組織代謝和修復(fù)的必需營(yíng)養(yǎng)素，可以維持黏膜上皮細(xì)胞的功能，促進(jìn)皮膚黏膜上皮的再生與修復(fù)，保護(hù)皮膚毛囊黏膜及皮脂腺[19]。本次實(shí)驗(yàn)結(jié)果也顯示維生素B2在RAU治療的長(zhǎng)期療效中起到一定的作用。RAU具有周期性反復(fù)發(fā)作的特性，給治療帶來(lái)了一定的難度，除了常見(jiàn)的局部治療外，全身治療從各個(gè)角度也越來(lái)越受到重視，尤其在提高患者的免疫機(jī)能方面。本研究結(jié)果表明，匹多莫德在治療RAU的過(guò)程中發(fā)揮了重要作用，可以延長(zhǎng)潰瘍間歇期及減少潰瘍發(fā)生數(shù)目，這可能是因?yàn)槠ザ嗄碌拿庖哒{(diào)節(jié)作用發(fā)揮了重要作用，潰瘍發(fā)作時(shí)大量的炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，匹多莫德阻礙了白介素-2誘導(dǎo)毒性T細(xì)胞的途徑，從而阻斷了潰瘍發(fā)生。

通過(guò)本次實(shí)驗(yàn)可以發(fā)現(xiàn)，匹多莫德作為一種口服免疫調(diào)節(jié)劑在全身治療RAU方面安全有效，療程短，使用方便，與針劑相比，患者易于接受，綜合效應(yīng)優(yōu)于維生素B2，值得臨床推廣。本次研究沒(méi)有統(tǒng)計(jì)急性期局部使用今福生對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果造成的誤差，后續(xù)筆者將完善試驗(yàn)，延長(zhǎng)觀察周期，獲得更多有參考價(jià)值的數(shù)據(jù)。

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Observation of the effect of pidotimod on recurrent aphthous ulcer

SUN Fu-li*,ZHANG Ying，KANG Yuan-yuan

(School of Stomatology,China Medical University,Liaoning Institute of Dental Research,Liaoning Research Center of Translational Dental Medicine,Shenyang 110002,China)

Objective To observe the effects and adverse reactions of pidotimod in the treatment of recurrent aphthous ulcer(RAU).Methods One hundred and twenty RAU patients were divided into 2 groups. Group A (n=60) was treated with 0.7 mL pidotimod twice daily at 2 h after breakfast and dinner, group B (n=60) received 0.5 mg VitB2orally three times daily at 30 min after 3 meals. The medication lasted for 8 weeks,The data of patients at 4, 8, 12, 16, 20, 24 weeks after medication was collected by the follow-up.The efficacy was evaluated according to the trial standard of Chinese Stomatological Association. Results The total intermittent period of RAU in group A increased from 506 d to 654 d, and it increased from 314 d to 448 d in group B during 24 weeks of treatment;the total number of ulcer in group A decreased from 267 to 159, and it decreased from 345 to 243 in group B during 24 weeks of treatment. At 4, 8, 12, 16, 20, 24 weeks after treatment, the intermittent period of RAU in group A was longer than that of group B respectively (P<0.05) with less ulcer cases(P<0.05). The number of obvious effective cases and effective cases in group A was more than that of group B respectively (P<0.05). Three cases of minor adverse reaction was observed in group A.Conclusion Pidotimod is effective in the treatment of RAU without severe adverse reactions.

Pidotimod;Vitamin B2;Recurrent aphthous ulcer

2014-10-24

中國(guó)醫(yī)科大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院，遼寧省口腔醫(yī)學(xué)研究所口腔黏膜病學(xué)研究室，遼寧省口腔醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)化研究中心，沈陽(yáng) 110002

*通信作者

10.14053/j.cnki.ppcr.201506014