產(chǎn)前不同療程激素治療對早產(chǎn)兒腦發(fā)育的影響

池美珠 金芳芳 邵浩然 胡冠瓊

·論著·

產(chǎn)前不同療程激素治療對早產(chǎn)兒腦發(fā)育的影響

池美珠 金芳芳 邵浩然 胡冠瓊

目的 探討產(chǎn)前不同療程激素治療對早產(chǎn)兒腦發(fā)育的影響。方法 28～34周的早產(chǎn)兒107例, 按母親產(chǎn)前應(yīng)用地塞米松的情況分為對照組(n=32)、單療程組(n=45)、多療程組(n=30)。對照組未用地塞米松；單療程組應(yīng)用地塞米松6 mg, 2次/d, 肌內(nèi)注射, 2 d為1個(gè)療程, 僅用1個(gè)療程;多療程組應(yīng)用地塞米松1個(gè)療程以上。糾正胎齡至預(yù)產(chǎn)期時(shí)行新生兒20項(xiàng)行為神經(jīng)測定(NBNA), 糾正胎齡至出生6、12個(gè)月時(shí)采用Beylay嬰幼兒發(fā)展量表的智力發(fā)展指數(shù)(MDI)和精神運(yùn)動發(fā)展指數(shù)(PDI)進(jìn)行嬰幼兒期智能發(fā)育評估。結(jié)果 糾正胎齡達(dá)預(yù)產(chǎn)期時(shí)單療程組NBNA評分明顯高于對照組及多療程組(P＜0.05)。糾正胎齡至出生6、12個(gè)月行Beylay嬰幼兒發(fā)展量表檢測, 單療程組MDI和PDI均明顯高于對照組及多療程組(P＜0.05)。結(jié)論 產(chǎn)前單療程地塞米松治療可改善早產(chǎn)兒近、遠(yuǎn)期預(yù)后; 產(chǎn)前多療程地塞米松治療對早產(chǎn)兒腦發(fā)育有一定的不良影響, 臨床應(yīng)用時(shí)應(yīng)提高警惕。

早產(chǎn)；地塞米松；腦發(fā)育

新生兒呼吸窘迫綜合征(neonatal respiratory distress syndrome, NRDS)是早產(chǎn)兒患病率和病死率較高的病癥之一。1994年美國國立衛(wèi)生研究院正式推薦產(chǎn)前激素治療(antenatal corticosteroid therapy, ACT)作為預(yù)防NRDS的常規(guī)手段。國內(nèi)外動物實(shí)驗(yàn)提示產(chǎn)前激素治療對胎兒腦發(fā)育有負(fù)面影響, 產(chǎn)前激素劑量與腦損傷程度呈正相關(guān), 但目前臨床方面的報(bào)道較少, 且尚無定論, 產(chǎn)前是否應(yīng)反復(fù)應(yīng)用激素越來越引起學(xué)者們的重視。本研究主要通過對產(chǎn)前激素治療后出生的早產(chǎn)兒進(jìn)行生長發(fā)育監(jiān)測, 探討產(chǎn)前應(yīng)用不同療程激素治療對早產(chǎn)兒腦發(fā)育的影響, 以指導(dǎo)臨床用藥?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2011年6月～2013年6月新生兒重癥監(jiān)護(hù)室(NICU)收治的28～34周的早產(chǎn)兒107例, 按母親產(chǎn)前應(yīng)用地塞米松的情況分為對照組(32例)、單療程組(45例)、多療程組(30例)。三組早產(chǎn)兒的圍生期情況、男女比例、胎齡、出生方式(陰道分娩及剖宮產(chǎn))等一般資料比較, 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05), 具有可比性。

1.2 方法 單療程組應(yīng)用地塞米松6 mg, 2次/d, 肌內(nèi)注射, 2 d為1個(gè)療程, 僅用1個(gè)療程;多療程組應(yīng)用地塞米松1個(gè)療程以上；對照組未用地塞米松。三組早產(chǎn)兒均在NICU遵照診療常規(guī)進(jìn)行治療、護(hù)理, 均予保暖維持正常體溫、加強(qiáng)呼吸管理、合理喂養(yǎng)維持正常血糖水平、預(yù)防感染等積極對癥支持治療。糾正胎齡至預(yù)產(chǎn)期時(shí)行NBNA, NBNA要求在24～26℃室溫、半暗的安靜環(huán)境中進(jìn)行, 其內(nèi)容包括行為能力6項(xiàng)、主動及被動肌張力各4項(xiàng)、原始反射3項(xiàng)、一般狀態(tài)3項(xiàng), 共20項(xiàng), 每項(xiàng)評分有3個(gè)分度(0、1、2), 滿分為40分,＜35分為異常。糾正胎齡至出生6、12個(gè)月時(shí)采用Beylay嬰幼兒發(fā)展量表的MDI和PDI進(jìn)行嬰幼兒期智能發(fā)育評估。Beylay嬰幼兒發(fā)展量表, 其中智力量表包括適用性行為、語言和探索活動, 共163條, 用MDI表示。運(yùn)動量表包括粗大運(yùn)動(抬頭、坐、爬、站、走等)及精細(xì)運(yùn)動(對指、抓握等), 共81條, 用PDI表示。該量表發(fā)展指數(shù)分為如下等級：≥130分為非常優(yōu)秀；120～129分為優(yōu)秀；110～119分為中上；90～109分為中等；80～89分為中下；70～79分為臨界狀態(tài)；69分以下為發(fā)育遲滯。上述評分檢查均由專業(yè)人員操作, 家長均知情同意, 采用盲法減少偏差。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差( x-±s)表示, 組間比較采用t檢驗(yàn), 多組比較采用方差分析；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組早產(chǎn)兒NBNA測定結(jié)果 糾正胎齡達(dá)預(yù)產(chǎn)期時(shí)單療程組NBNA評分明顯高于對照組及多療程組(P＜0.05) 。見表1。

2.2 三組早產(chǎn)兒不同時(shí)期Beylay嬰幼兒發(fā)展量表檢測結(jié)果 糾正胎齡至出生6、12個(gè)月行Beylay嬰幼兒發(fā)展量表檢測, 單療程組MDI和PDI均明顯高于對照組及多療程組(P＜0.05)。見表2。隨訪例數(shù)因受隨訪時(shí)間限制而減少。

表1 多療程組、單療程組和對照組新生兒NBNA測定結(jié)果( x-±s, 分)

表2 多療程組、單療程組和對照組早產(chǎn)兒不同時(shí)期Beylay嬰幼兒發(fā)展量表評分( x-±s, 分)

3 討論

產(chǎn)前激素治療作為預(yù)防NRDS的常規(guī)手段已廣泛應(yīng)用于臨床。自20世紀(jì)90年代以來, 由于圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展, 早產(chǎn)兒、極早早產(chǎn)兒(＜28周孕齡)救治率的提高, 早在妊娠23～24周即開始予ACT已不鮮見, 并因最初的臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn), 糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid, GC)的最大作用時(shí)限為1周, 若分娩距治療的時(shí)間超過了7 d, 其保護(hù)作用消失, 使得產(chǎn)科醫(yī)師常對高危早產(chǎn)孕婦多療程反復(fù)用藥。隨著ACT重復(fù)應(yīng)用增多, 其對胎兒、新生兒的不良反應(yīng)也呈增加趨勢。

動物實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn), 重復(fù)ACT可影響仔鼠星形膠質(zhì)細(xì)胞的成熟。下調(diào)腦Bcl-2蛋白的表達(dá), 引起腦神經(jīng)元凋亡增加,使仔鼠腦發(fā)育障礙［1,2］。國外動物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)ACT可引起胎仔腦重量下降。Huang等［3］對母羊的研究發(fā)現(xiàn), ACT單劑組早產(chǎn)羊仔全腦重量與對照組比較無明顯差異, 但大腦長度和深度縮??；重復(fù)四次用藥組早產(chǎn)羊仔全腦重量比對照組顯著減輕；足月羊仔全腦重量較對照組下降更明顯, 與單劑組相比亦下降, 且腦的容量下降更顯著。臨床研究中, 陳麗娟等［4］回顧性調(diào)查了500例早產(chǎn)兒出生時(shí)的體重、頭圍和身長,發(fā)現(xiàn)產(chǎn)前多療程應(yīng)用地塞米松對早產(chǎn)兒出生指標(biāo)產(chǎn)生負(fù)面影響。Banks等［5］分析710例胎齡25～32孕周早產(chǎn)兒的產(chǎn)前使用腎上腺糖皮質(zhì)激素療程與出生體重的關(guān)系, 發(fā)現(xiàn)療程越長,新生兒的出生體重越低。French等［6］研究477例33周前出生的早產(chǎn)兒, 發(fā)現(xiàn)隨著產(chǎn)前應(yīng)用腎上腺糖皮質(zhì)激素療程數(shù)的增加, 他們的出生體重比(以孕齡及性別標(biāo)準(zhǔn)化后的出生體重)下降。Thorp等［7］對100個(gè)新生兒監(jiān)護(hù)中心的14000名早產(chǎn)兒分析提出, 產(chǎn)前重復(fù)激素治療影響出生體重及頭圍生長。Rodriguez-Pinilla等［8］也發(fā)現(xiàn), 產(chǎn)前多劑量GC導(dǎo)致出生體重減少了22%, 身長減少5%, 頭圍減少6%。單劑量組也減少了出生體重及身長, 但頭圍無改變, 且胎齡越小, 影響越明顯。有臨床資料提示產(chǎn)前重復(fù)激素治療與長期精神運(yùn)動發(fā)育障礙、腦癱有一定的聯(lián)系［9］。Newnham［10］研究發(fā)現(xiàn)隨著產(chǎn)前為了促進(jìn)肺成熟兒應(yīng)用GC的增加, 出生體質(zhì)量相應(yīng)降低, 行為異常到3歲仍存在。Spinillo等［11］對產(chǎn)前激素治療的早產(chǎn)兒2歲時(shí)予神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育檢查, 結(jié)果產(chǎn)前暴露于多劑量地塞米松組的兒童神經(jīng)發(fā)育異常高于單劑量組。

本研究發(fā)現(xiàn), 糾正胎齡達(dá)預(yù)產(chǎn)期時(shí)單療程組NBNA評分明顯高于對照組及多療程組(P＜0.05) 。糾正胎齡至出生6、12個(gè)月行Beylay嬰幼兒發(fā)展量表檢測, 單療程組MDI和PDI均明顯高于對照組及多療程組(P＜0.05), 提示產(chǎn)前多療程地塞米松治療對早產(chǎn)兒腦發(fā)育有一定的不良影響。產(chǎn)前多療程糖皮質(zhì)激素治療對早產(chǎn)兒遠(yuǎn)期的影響還不明了, 有待進(jìn)一步研究。

［1］ 池美珠, 陳超, 李劍敏, 等.產(chǎn)前不同療程激素治療對仔鼠腦神經(jīng)元細(xì)胞凋亡及Bcl-2蛋白表達(dá)的影響.中華圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)雜志, 2006, 9(3):189-192.

［2］ 池美珠, 陳超, 錢燕, 等.產(chǎn)前重復(fù)激素治療對仔鼠星形膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)育的影響.實(shí)用兒科臨床雜志, 2006, 21(2):98-100.

［3］ Huang WL, Beazley JD, Quinlivan TA, et al.Effect of corticosteriodson brain growth in fefal sheep.Obstet Gynecol, 1999, 94(2):213-218.

［4］ 陳麗娟, 程秀永, 段國芳.產(chǎn)前地塞米松單療程和多療程對早產(chǎn)兒出生指標(biāo)影響的比較.實(shí)用醫(yī)藥雜志, 2009, 26(5):10-11.

［5］ Banks BA, Cnaan A, Morgan MA, et al.Multiple courses of antenatal corticosteriods and outcome of premature neonates.Am J Obstet Gynecol, 1999, 181(3):709-717.

［6］ French NP, Hagan R, Evans SF, et al.Repeated antenatal corticosteriods:size at birth and subsequent development.Am J Obstet Gynecol, 1999, 180(1):114-121.

［7］ Thorp JA, Jones PG, Knox E, et al.Does antenatal corticosteroid therapy affect birth weight and head circumference? Obstet Gynecol, 2002, 99(1):101-108.

［8］ Rodriguez-Pinilla E, Prieto-Merino D, Dequino G, et al.Antenatal esposure to corticosteriods for fetal lung maturation and its repeicussion on weight, length and head circumference in the newborn infant.Med Clin (Barc), 2006, 12(10):361-363.

［9］ Esplin MS, Fausett MB, Smith S, et al.Multiple courses of antenatal steroids are associated with a delay in long-term psychomotor development in children with birth weights≤1500 grams.Am J Obstet Gynecol, 2000(182):27-36.

［10］ Newnham JP.Is prenatal glucocorticoid administration another origin of adult disease?Clin Exp Pharmacol Physiol, 2001, 28(11):957-961.

［11］ Spinillo A, Viazzo F, Colloenoni R, et al.Two-year infant neurodevelopmental outcome after single or multiple antenatal courses of corticosteroids to prevent complications of prematurity.Am J obstet Gynecol, 2004, 191(1):217-224.

Influence of hormonotherapy by different treatment courses on brain development of premature infant

CHI Mei-zhu, JIN Fang-fang, SHAO Hao-ran, et al.
The First Affiliated Hospital of Wenzhou Medical College, Wenzhou 325000, China

Objective To investigate influence of antenatal hormonotherapy by different treatment courses on brain development of premature infant.Methods A total of 107 premature infants aging 28～34 weeks were divided by antenatal dexamethasone administration status in mothers into control group (n=32), single course group (n=45) and multiple courses group (n=30).The control group received no dexamethasone; the single course group received 6 mg of dexamethasone by intramuscular injection twice a day for 1 course as 2 d; the multiple courses group received dexamethasone for more than 1 course.Neonatal behavioral neurological assessment (NBNA) with 20 items was applied when corrected gestational age was at expected date of confinement.Infantile intelligent development evaluation was made by mental development index (MDI) and psychomotor development index (PDI) of Beylay infant development scale when corrected gestational age was at postnatal 6 and 12 months.Results The single course group had much higher NBNA score when corrected gestational age was at expected date of confinement than the control group and multiple courses group (P＜0.05).The single course group also had higher MDI and PDI of Beylay infant development scale during corrected gestational age at postnatal 6 and 12 months than the control group and the multiple courses group (P＜0.05).Conclusion Implement of antenatal dexamethasone for a single course can improve short and long-term prognosis of premature infant, while multiple courses of dexamethasone may have certain negative influence on brain development of premature infant.Thus it requires necessary caution in clinical application.

Premature delivery; Dexamethasone; Brain development

10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2015.14.001

2015-04-15］

溫州市科技局課題(項(xiàng)目編號：Y20110210)

325000 溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院