二次經(jīng)尿道電切加術中黏膜下注射吡柔比星治療表淺性膀胱腫瘤效果分析

黃建生

[摘要] 目的 對比分析二次經(jīng)尿道電切（ReTUR）加術中黏膜下注射吡柔比星并與單次電切術（TURBt）后即刻灌注吡柔比星治療表淺性膀胱腫瘤的效果。 方法 選擇2012年3月～2013年3月汕頭大學醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院收治的首次接受TURBt后即刻灌注吡柔比星的淺性膀胱腫瘤患者64例，分為對照組（32例）和觀察組（32例）。觀察組于4～6周接受ReTUR加術中黏膜下注射吡柔比星。隨訪12個月，觀察分析對相關不良反應發(fā)生情況，以及腫瘤復發(fā)率。 結(jié)果 兩組患者手術均獲得成功，膀胱腫瘤切除率100.00%。隨訪期間，兩組均有3例出現(xiàn)尿頻、尿急、尿痛。對照組復發(fā)15例，復發(fā)率為46.88%；觀察組復發(fā)7例，復發(fā)率為21.88%，兩組差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。 結(jié)論 二次經(jīng)尿道電切加術中黏膜下注射吡柔比星治療表淺性膀胱腫瘤具有良好的預防復發(fā)效果和安全性，值得臨床推廣和應用。

[關鍵詞] 二次電切；吡柔比星；淺性膀胱腫瘤

[中圖分類號] R737.14 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2015）02（a）-0052-04

膀胱癌是臨床泌尿外科中最為常見的腫瘤之一，占全部惡性腫瘤人數(shù)的3.2%，長期居泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤中的第一位[1]，其中初診70%～80%的患者為表淺性膀胱腫瘤[2]。膀胱癌具有多發(fā)、侵襲性以及易復發(fā)的生物學特征，因此其治療效果在很大程度上決定了膀胱腫瘤患者的預后情況。經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術（transurethral resection ofbladder tumor，TURBt）是臨床上治療淺表性膀胱腫瘤的首選方法[3]。但是，由于腔鏡腫瘤切除術中完全依靠肉眼觀察易致瘤體切除疏漏，即便一次手術切除徹底，仍有研究表明，在術后12個月內(nèi)有43%～74%的患者復發(fā)[3-4]。膀胱灌注抗癌藥是臨床防治淺表性膀胱腫瘤術后復發(fā)的一項重要手段。但由于目前的灌注藥物存在長期治療療效不佳、不良反應大、并發(fā)癥嚴重等缺點。尋求一種更有效、副作用更低的抗腫瘤藥物及最佳灌注方案一直是臨床研究的重點。有文獻[5]表明，三維適形放化療加吡柔比星熱灌注能顯著提高老年晚期膀胱癌的近期治療效果，改善臨床癥狀，雖然不良反應稍有增加，但患者尚能耐受。大量文獻[6-7]證實，吡柔比星采用膀胱灌注或者是黏膜下注射均安全、有效，可降低患者術后復發(fā)率。本研究采用二次經(jīng)尿道電切（repeated transurethral resection，ReTUR）加術中黏膜下注射吡柔比星治療表淺性膀胱腫瘤，并與單次電切術后即刻灌注吡柔比星進行比較，現(xiàn)將研究結(jié)果報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2012年3月～2013年3月汕頭大學醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院首次接受電切術后即刻灌注吡柔比星的淺性膀胱腫瘤患者64例，排除腎功能異常和上尿路積水及占位性病變者。隨機分為觀察組和對照組，每組各32例。觀察組，男20例，女12例；年齡49～84歲，平均（68.54±19.47）歲；腫瘤位于膀胱三角8例，兩側(cè)壁19例，頂壁5例；腫瘤單發(fā)21例，多發(fā)11例；瘤體平均直徑（1.53±0.81）cm；病理分級：Ⅰ級20例，Ⅱ級9例，Ⅲ級3例；臨床分期：T1期20例，T2期12例。對照組，男19例，女13例；年齡48～85歲，平均（68.62±19.55）歲；腫瘤位于膀胱三角9例，兩側(cè)壁18例，頂壁5例；腫瘤單發(fā)20例，多發(fā)12例；瘤體平均直徑（1.56±0.83）cm；病理分級：Ⅰ級19例，Ⅱ級9例，Ⅲ級4例；臨床分期：T1期21例，T2期11例。兩組在性別、年齡、腫瘤位置、數(shù)目、臨床分期和病理分級等臨床一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會通過，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 兩組研究對象均施予初次TURBt術，采用硬膜外全麻，取截石位，采用監(jiān)視器直視下確定膀胱癌的分布、大小、浸潤狀態(tài)、數(shù)目以及與輸尿管口關系等情況。選用F26可循環(huán)等離子電切鏡進行治療（Olympus），電切以及電凝功率分別設置為180 W、90 W，切除手術從腫瘤表面開始，逐步至正常膀胱壁肌層，周圍電切范圍為正常膀胱黏膜組織2 cm，并注意避免術后出血情況的發(fā)生，手術切除徹底。對于上壁盲區(qū)處，在患者膀胱半充盈情況下，術者配合腹部擠壓，均能達到有效切除的效果。對于輸尿管開口位置的膀胱腫瘤，在膀胱鏡直視下置入雙J管，以防出現(xiàn)輸尿管口狹窄情況。術后沖洗出切除腫瘤碎片，并收集送病理檢查，再仔細電凝創(chuàng)面后退出膀胱鏡，留置導尿管導尿。且在術后即刻予以30 mg吡柔比星80 mL（浙江海正藥業(yè)）經(jīng)導尿管注入膀胱，留置1 h后排除。視術后尿管引流液情況是否予以膀胱沖洗。對照組于術后繼續(xù)接受膀胱灌注治療，每周1次，6周后改為每月1次，持續(xù)12個月。觀察組于術后4～6周內(nèi)擇期實施第2次TURBt即ReTUR。術中，對所見的殘余瘤體、新生腫瘤、原手術部位瘢痕以及水腫部位進行電切至深肌層，同時對復發(fā)腫瘤組織周圍2 cm內(nèi)及可疑病灶進行電灼。若直徑較大者，先用電切襻切除瘤體至根部，再換用汽化電極汽化至顯露肌纖維。電切完畢后，改換膀胱鏡，用膀胱注射針經(jīng)鏡鞘將30 mg吡柔比星80 mL多點注入創(chuàng)面周圍膀胱黏膜下，見到黏膜凸起為止。后續(xù)膀胱灌注治療方案同對照組。

1.2.2 觀察指標 所有研究對象均在術后開展隨訪，隨訪期限在12個月以上。觀察并記錄有無膀胱穿孔、閉孔神經(jīng)反射、輸尿管口損傷、膀胱刺激征、電切綜合征和大出血發(fā)生，以及鏡檢結(jié)果、病理檢查分級情況。腫瘤復發(fā)：術后每3個月行1次膀胱鏡檢，檢查有無可疑病變，進行活檢以明確是否存在腫瘤復發(fā)情況。

1.3 統(tǒng)計學分析

采用統(tǒng)計軟件SPSS 18.0對數(shù)據(jù)進行分析，正態(tài)分布計量資料以均數(shù)±標準差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

兩組患者手術均獲得成功，膀胱腫瘤切除率100%。術后隨訪13～25個月，平均（12.54±12.46）個月，均完成術后灌注治療療程。兩組患者均無膀胱穿孔、閉孔神經(jīng)反射、輸尿管口損傷、電切綜合征和大出血發(fā)生，其中對照組和觀察組分別有3例出現(xiàn)尿頻、尿急、尿痛，經(jīng)對癥處理后痊愈。隨訪期間，對照組復發(fā)率高于觀察組，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。

表1 兩組患者腫瘤復發(fā)情況[n（%）]

3討論

膀胱癌是臨床常見的泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤，其在發(fā)達國家的臨床發(fā)病率高于發(fā)展中國家，據(jù)統(tǒng)計，國外的發(fā)病率位居男性泌尿腫瘤的第2位，僅次于第一位的前列腺癌[8]。我國近年來泌尿外科膀胱癌的發(fā)病率呈明顯增長的趨勢，多見于50～70歲的人群，男女發(fā)病比率約為4∶1，臨床主要以肉眼血尿、出現(xiàn)膀肌刺激癥等為癥狀表現(xiàn)。其病理類型多以移行細胞為主，占90%左右，其中淺表性膀胱腫瘤（SBC）占70%～80%，鱗狀細胞癌約占5%。SBC也即非肌層浸潤性膀胱癌，局限于尿路上皮或黏膜固有層，但仍具有膀胱腫瘤的高復發(fā)性和進展性，而導致患者生存期限大幅降低。大多數(shù)SBC可采用TURBt治療，但術后3～5年內(nèi)存在較高的臨床復發(fā)率，高達60%～90%[9]。膀胱腫瘤治療后高復發(fā)的影響因素較多，例如術中癌組織殘留、癌細胞黏附種植或者是術后病變組織逃逸免疫監(jiān)視等均會引起術后復發(fā)。周振玉等[10]對186例SBC患者保留膀胱手術治療后情況進行了回顧分析，認為膀胱癌病理特征及術后采用何種灌注藥物是影響SBC患者預后的一項重要因素。陳合群等[11]對252例膀胱移行細胞癌患者進行了回顧性分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)膀胱移行細胞癌的腫瘤分級、多灶性及大小和臨床復發(fā)率呈正相關性，了解患者腫瘤多灶性、病理分級、大小等特征，能夠預測患者術后復發(fā)情況，采取有針對地治療及監(jiān)視隨訪方法。

TURBt具有操作簡單、創(chuàng)傷小、恢復快，且可避免腹壁種植和保留膀胱等優(yōu)點，在臨床上淺表性膀胱腫瘤患者可接受多次手術。單純采用一次性TURBt治療，3～5年內(nèi)有50%～70%的淺表性膀胱腫瘤患者將會復發(fā)[12-13]。李龍成等[4]對23例T1G3期膀胱癌患者4周內(nèi)再次予以TURBt治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)僅有7例存在腫瘤殘余現(xiàn)象，殘余率為30.4%。如果癌癥細胞已經(jīng)侵入到固有層，單次予以TURBt手術很難監(jiān)測到是否徹底切除了腫瘤殘余；如癌癥已經(jīng)侵入到深部肌束，單次予以TURBt術根治效果往往不徹底。雖有采用熒光膀胱鏡直視下手術可明顯降低腫瘤的殘存率，但統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)仍38.%的腫瘤殘余。

有研究[15]認為行ReTUR殘余腫瘤的概率與原發(fā)腫瘤大小、分級高低情況以及數(shù)目存在顯著相關性，因此認為膀胱腫瘤應行ReTUR，以降低腫瘤殘余率。有研究[16]表明淺表性膀胱癌術后2～6周再次行TURBt，可以降低術后復發(fā)概率。關于ReTUR的治療時機，美國及歐洲的泌尿?qū)W會均推薦4～6周為宜。主要原因考慮如下：間隔時間太長會影響藥物膀胱灌注等后續(xù)治療，間隔過短，術后炎性反應和膀胱癌癥病變相混淆，易掩蓋病情?；诖耍狙芯酷槍Τ醮蜹URBt術的患者進行ReTUR外加聯(lián)合應用化學治療。目前常用的膀胱灌注化療藥物不少，選取安全、有效的才是關鍵。

研究發(fā)現(xiàn)[17-18]，將抗癌藥注入創(chuàng)面周圍膀胱黏膜下，抗癌藥物能浸潤至整個膀胱壁、周圍及淋巴區(qū)，能直接殺傷區(qū)域內(nèi)癌細胞。隨著近年來術中黏膜下化療藥物注射技術的不斷創(chuàng)新和改進，國外已將該方法逐漸廣泛應用于臨床。吡柔比星是一種新型半合成蒽環(huán)類抗腫瘤藥物，在阿霉素氨基糖的第4位多一個吡喃環(huán)，可以使其直接嵌入DNA雙螺旋鏈，從而抑制DNA聚合酶，影響核酸的合成，進一步導致腫瘤細胞分裂終止[19]。其藥動學也表明，在進入膀胱5 min后，膀胱黏膜即可達到有效藥物濃度，10 min藥物達到黏膜固有層深層，不良反應發(fā)生率低[20]。有研究[21]采用吡柔比星治療乳腺癌，結(jié)果發(fā)現(xiàn)THP對乳腺癌MCF-7細胞系的起效作用迅速，癌細胞的凋亡率高，抗腫瘤的治療效果優(yōu)越。吡素比呈是高分子化療藥，僅有少量能夠吸收入血，因此毒性作用低，且其心臟毒性、骨髓抑制及胃腸系統(tǒng)刺激等副作用亦明顯較其他抗腫瘤藥物輕。臨床常規(guī)化療藥一般需要停留在膀胱內(nèi)2 h左右，才能充分發(fā)揮藥效，但吡素比呈能迅速被膀胱癌癥細胞攝取，并且能滲入到其黏膜及黏膜下層，因此保留時間很短療效亦不受影響。研究表明，吡素比呈在膀胱內(nèi)保留30 min，其療效最佳。國內(nèi)大量研究[22]報道，吡素比呈膀胱灌注能夠預防SBC，復發(fā)率僅10.1%～23.7%。因此，在本研究中將其多點注入創(chuàng)面周圍膀胱黏膜部位，增加藥物在可能殘存腫瘤細胞的黏膜部位的持續(xù)時間，形成化學抗癌屏障，不受尿液稀釋及藥物停留時間短等因素影響，且藥液可沿膀胱周圍、髂外、髂總、腰淋巴引流區(qū)呈線性分布，不僅能殺滅膀胱黏膜上皮中殘存或再生的腫瘤細胞，而且對已轉(zhuǎn)移至膀胱周圍淋巴引流區(qū)域內(nèi)的癌細胞也有一定的殺傷和抑制作用，從而更好地發(fā)揮抗腫瘤效力[23]。

本次研究的結(jié)果表明對TURBt術的淺表性膀胱腫瘤患者行ReTUR聯(lián)合術中黏膜下注射吡柔比星后，在超過12個月的隨訪期內(nèi)，其膀胱腫瘤的復發(fā)率為21.88%，遠低于僅接受一次性TURBt治療聯(lián)合吡柔比星灌注的對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。提示該治療方案能顯著降低該類患者膀胱腫瘤的復發(fā)，預防復發(fā)方面優(yōu)勢明顯。分析其原因可能與ReTUR術期間治療的范圍不僅包括了所有可見腫瘤、原先切除的瘢痕或者是原先組織活檢的水腫區(qū)域，而且包括這些部位的深肌層，不但能檢測并切除新生的腫瘤，而且可以進一步針對術中種植、遺留的腫瘤進行更為徹底的清除；同時，術后的黏膜下膀胱的藥物注射有抵抗膀胱癌的遠隔淋巴或血行轉(zhuǎn)移、強化化療的作用。本研究兩組患者在治療后均未出現(xiàn)相關的嚴重全身不良反應，每組僅3例出現(xiàn)膀胱刺激征，并未影響治療進程。說明了ReTUR加術中黏膜下注射吡柔比星治療表淺性膀胱腫瘤的方案安全有效。

綜上所述，ReTUR中黏膜下注射吡柔比星治療表淺性膀胱腫瘤具有良好的預防復發(fā)效果和安全性，值得臨床推廣和應用。

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（收稿日期：2014-11-15 本文編輯：蘇 暢）