非空洞肺癌合并癌旁曲霉病1例并21例文獻(xiàn)分析

吳 婷， 施 毅， 張 明， 袁冬梅， 蘇 欣

·論著·

非空洞肺癌合并癌旁曲霉病1例并21例文獻(xiàn)分析

吳 婷， 施 毅， 張 明， 袁冬梅， 蘇 欣

目的 掌握非空洞肺癌合并癌旁曲霉病的臨床特征、診斷方法和治療。方法 對(duì)1例肺癌合并局部侵襲性曲霉病患者的臨床表現(xiàn)、纖維支氣管鏡(纖支鏡)檢查和病理診斷進(jìn)行分析；回顧1984—2011年國(guó)內(nèi)外非空洞肺癌合并癌旁曲霉病的文獻(xiàn)資料，總結(jié)患者臨床特點(diǎn)。結(jié)果 該例患者纖支鏡活檢病理示曲霉感染，伊曲康唑治療后復(fù)查纖支鏡活檢病理疑似合并肺鱗癌，行肺葉切除術(shù)后確診肺鱗癌合并肺曲霉病。文獻(xiàn)回顧納入21例臨床病例報(bào)告，顯示非空洞肺癌同時(shí)可合并原位曲霉感染臨床較少見且易漏診。結(jié)論 非空洞肺癌患者確診同時(shí)可合并癌旁曲霉感染；對(duì)于沒有真菌易感因素的肺曲霉病患者，要考慮合并肺癌的可能；治療肺癌的同時(shí)，需關(guān)注癌旁真菌感染的治療及歸轉(zhuǎn)。

肺癌； 肺曲霉病； 漏診

曲霉屬常見的致病菌種包括煙曲霉、黃曲霉、黑曲霉、土曲霉和構(gòu)巢曲霉等，可通過(guò)呼吸道吸入曲霉孢子而致病[1]。肺曲霉病多見于免疫抑制、慢性肺部疾病和血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者[2]。盡管有研究表明25%肺癌患者在確診時(shí)支氣管肺泡灌洗液曲霉培養(yǎng)陽(yáng)性[3]，但其臨床意義還有待進(jìn)一步確定。有研究認(rèn)為，在無(wú)明顯全身免疫抑制的實(shí)體腫瘤患者中并存曲霉感染并不多見[4]，多與腫瘤化療及大劑量使用糖皮質(zhì)激素有關(guān)[1,3]，或與本身合并肺結(jié)核空洞、支氣管擴(kuò)張和慢性阻塞性肺疾病(COPD)等肺基礎(chǔ)疾病相關(guān)[5]。無(wú)肺部基礎(chǔ)疾病者在治療實(shí)體腫瘤前并發(fā)肺部曲霉感染則更少見，其多與癌性空洞性病變內(nèi)曲霉腐生性感染相關(guān)[6]。而非空洞型肺癌治療前并發(fā)肺部曲霉感染則罕見。目前國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)僅有某些個(gè)案報(bào)道非空洞型肺癌確診同時(shí)合并真菌感染[7-20]，現(xiàn)報(bào)道1例肺癌合并癌旁曲霉病病例并行文獻(xiàn)回顧，分析其臨床特征、治療及預(yù)后情況。

1 病例報(bào)道

患者，女，59歲，農(nóng)民。因“咳嗽、咯痰、胸痛、胸悶2個(gè)月余”于2012年7月17日入院?；颊哂?012年4月出現(xiàn)咳嗽、咯痰，間斷使用頭孢菌素類抗生素治療后癥狀反見加重，并伴有胸痛、胸悶、氣喘。同年7月于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行胸部CT檢查示左肺門陰影(見圖1a、b)，纖維支氣管鏡(纖支鏡)檢查示左上葉尖后段開口新生物，表面覆蓋白色壞死物，新生物活檢病理示“曲霉感染”，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院予左氧氟沙星及氟康唑抗感染1周，癥狀無(wú)好轉(zhuǎn)，遂轉(zhuǎn)入我院。病程中，患者曾有發(fā)熱1次，自服退熱藥后次日體溫恢復(fù)正常。近2個(gè)月體重減輕5 kg。既往體健，無(wú)慢性咳嗽、咯痰、胸悶、氣喘病史。入院后體檢：體溫37 ℃、心率70次/min、呼吸16次/min、血壓120/75 mmHg，心肺聽診無(wú)異常。實(shí)驗(yàn)室檢查示：血常規(guī)、肝腎功能正常，血嗜酸粒細(xì)胞正常，紅細(xì)胞沉降率(血沉)增快(33 mm/h)，血清G試驗(yàn)陰性(9.90 pg/mL)、GM試驗(yàn)陰性(0.28)、隱球菌莢膜多糖抗原陰性，血清腫瘤指標(biāo)CEA明顯增高(48.6 ng/mL)；CA19-9 (2.77 u/mL)和細(xì)胞角蛋白19片段(7.38 ng/mL)均增高，腫瘤特異性生長(zhǎng)因子(TSGF)陽(yáng)性。入院后，纖支鏡檢查示左上葉支氣管開口處白色帶蒂新生物阻塞管腔，活檢病理示“紅染壞死物中見曲霉”，支氣管肺泡灌洗液(BALF)培養(yǎng)示“煙曲霉生長(zhǎng)”(見圖1c、d、e)，予伊曲康唑靜脈滴注(0.2 g，1次/d，第1、2天劑量加倍)。1周后復(fù)查纖支鏡與前次相比較無(wú)明顯改變，再予新生物活檢，病理示“大片凝固性壞死伴真菌感染(曲霉)，另見少量支氣管黏膜間質(zhì)內(nèi)一小團(tuán)角化細(xì)胞，不除外鱗癌”(見圖1f、g、h)。隨即行PET/CT全身腫瘤斷層掃描，結(jié)果示“左上肺不規(guī)則軟組織影，18-F脫氧葡萄糖(FDG)代謝值增高，標(biāo)準(zhǔn)化攝取值(SUVmax) 9.5；左肺門腫大淋巴結(jié)，F(xiàn)DG代謝值增高，SUVmax5.1，結(jié)合病史，不除外肺癌可能”。綜上考慮左上肺鱗癌Ⅱb期，予伊曲康唑抗真菌治療2周后行左上肺葉切除術(shù)。術(shù)后病理示“左上肺低分化鱗癌，個(gè)別脈管內(nèi)見癌栓，支氣管周圍淋巴結(jié)(3/6)見癌轉(zhuǎn)移”(見圖1i)。至此，確診患者為“左上肺鱗癌Ⅱb期(pT2bN1M0)、肺曲霉病”，術(shù)后繼續(xù)給予伊曲康唑靜脈滴注2周。出院后患者因不能耐受伊曲康唑口服液，改為伏立康唑片口服(200 mg，2次/d)，1周后復(fù)查示肝功能受損(肝酶顯著增高)，遂自行停藥。共計(jì)抗真菌治療5周。同年9月患者為行術(shù)后輔助化療再次入院，查血清CEA較前降低(4.7 ng/mL)，血清G試驗(yàn)陰性(9.90 pg/mL)，胸部CT示“左上肺癌術(shù)后改變”，未發(fā)現(xiàn)新發(fā)肺部腫瘤或曲霉相關(guān)病變改變。予多西他賽聯(lián)合奈達(dá)鉑輔助化療4周期，化療期間病情評(píng)估穩(wěn)定，無(wú)肺部曲霉感染復(fù)發(fā)相關(guān)癥狀。2012年12月患者出現(xiàn)右胸劇烈疼痛，無(wú)明顯咯痰、發(fā)熱癥狀，復(fù)查 PET/CT及頭顱MRI檢查示骨骼、頭顱、胸膜及肺內(nèi)廣泛轉(zhuǎn)移病灶(圖1j、k、l)，行全腦放射治療及肺內(nèi)局部病變射波刀治療，同時(shí)予吉西他濱聯(lián)合奈達(dá)鉑化療1次。2013年2月起患者病情持續(xù)惡化，呈腫瘤晚期全身衰竭表現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)室檢查無(wú)曲霉復(fù)發(fā)證據(jù)，于同年3月放棄治療，同月死亡。

2 文獻(xiàn)分析

既往較多文獻(xiàn)報(bào)道惡性腫瘤患者放、化療后免疫抑制繼發(fā)真菌感染以及結(jié)核、肺癌等肺部空洞性病變合并慢性肺曲霉病[6]，少有文獻(xiàn)報(bào)道非空洞性肺癌確診同時(shí)合并同一部位肺曲霉病。以“bronchogenic carcinoma”、“l(fā)ung cancer”和“aspergillosis”等為檢索詞，未設(shè)定時(shí)間限制，檢索Pubmed數(shù)據(jù)庫(kù)，共獲得7例非空洞性肺癌合并癌旁曲霉病病例報(bào)道，其中日本4例，我國(guó)臺(tái)灣2例，美國(guó)1 例[7-11]。以“肺癌”和“曲霉”為檢索詞檢索中國(guó)期刊網(wǎng)全文數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)和中國(guó)醫(yī)院數(shù)字圖書館期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)，獲得14例肺癌確診同時(shí)合并癌旁曲霉病報(bào)道[12-20]。國(guó)內(nèi)外21例文獻(xiàn)報(bào)道中，最早發(fā)表于1984年，最近發(fā)表于2011年，所有患者均經(jīng)手術(shù)或活檢病理確診，確診時(shí)均無(wú)免疫功能缺陷表現(xiàn)，均未接受放、化療。

比較文獻(xiàn)報(bào)道21例臨床資料，將病情進(jìn)展過(guò)程、臨床癥狀、影像學(xué)表現(xiàn)、確診方式及診療過(guò)程歸納如下。

Panels a, b: Chest computed tomography showed a mass in left upper lobe. Panel c: The first bronchoscopy revealed a white lesion occluding the bronchus of left upper lobe. Panel d:Aspergilluswas found with large number of hyphae and spores (HE stain×400). Panel e:Aspergillusfumigatuswas identified from bronchoalveolar lavage fluid. Panel f: After one-week treatment with itraconazole, the second bronchoscopy did not find obvious change to the white soft lesion. Panel g: Aspergillus hyphae was found again from the second bronchoscopy specimen (HE stain×400). Panel h: Pathologic examination also reported keratinocytes in bronchial mesenchyme (HE stain×200). Panel i: Diagnosis of squamous cell carcinoma was confirmed by histopathological analysis of pneumonectomy specimen (HE stain×400). Panels j, k, l: After 4 cycles of chemotherapy, PET/CT showed tumor metastasis to right lung and brain.

圖1 病程各期影像和病理檢查結(jié)果

Figure 1 The results of imaging and pathological examination at each stage of disease

2.1 一般資料

21例患者中男17例，女4例，年齡36～75歲，中位年齡61歲。5例患者有吸煙史。既往1例患者有高血壓病史，1例哮喘病史，2例肺結(jié)核病史(影像學(xué)無(wú)空洞表現(xiàn))，2例無(wú)特殊病史，其余15例患者未記錄既往病史。

2.2 確診方式

21例患者中，2例確診方式不詳。另19例肺癌確證方式由纖支鏡活檢確診8例(42.1%)，外科手術(shù)切除確診8例(42.1%)，肺穿刺活檢確診3例(15.8%)；肺曲霉病確診方式為纖支鏡病理確診15例(78.9%)，手術(shù)切除確診4例(21.0%)，其中纖支鏡活檢及手術(shù)病理均發(fā)現(xiàn)曲霉1例(5.2%)，肺穿刺活檢確診1例(5.2%)。在8例肺癌及肺曲霉病均由纖支鏡活檢確診的患者中，最少行1次纖支鏡檢查，最多行12次，中位次數(shù)為2次。

2.3 病理類型及病灶位置

21例患者中鱗癌7例(33.3%)，腺癌7例(33.3%)，小細(xì)胞癌5例(23.8%),未明確報(bào)道類型2例(9.5%)。按腫瘤位置分，左肺癌9例(42.9%)，其中腫瘤位于左主支氣管4例，左上葉支氣管2例，左下葉支氣管2例；右肺癌12例(57.1%)，腫瘤位于右主支氣管2例，右上葉支氣管5例，右中葉支氣管1例，右下葉支氣管2例，2例未明確標(biāo)注位置。真菌類型通過(guò)病理及培養(yǎng)確診曲霉21例，其中培養(yǎng)示煙曲霉2例，黑曲霉1例，其余株未區(qū)分曲霉菌種。

2.4 臨床表現(xiàn)

2.4.1 主要癥狀 咳嗽14例，咯血或痰中帶血6例，胸痛6例，發(fā)熱4例，咯痰4例，胸悶1例，氣急2例，消瘦2例，呼吸困難、聲嘶各1例。

2.4.2 影像學(xué)表現(xiàn) 21例中2例無(wú)影像學(xué)描述，余下19例影像學(xué)較未合并同部位真菌感染的肺癌患者無(wú)明顯差異：表現(xiàn)有腫塊結(jié)節(jié)陰影14例(73.7%)，其中單發(fā)病灶13例(92.9%)，兩肺多發(fā)病灶1例(7.1%)，腫塊位于肺門及縱隔淋巴結(jié)腫大3例(21.4%)；肺不張6例(31.6%)，胸水2例(10.5%)，支氣管擴(kuò)張伴感染表現(xiàn)1例(5.3%)。

2.4.3 纖支鏡下表現(xiàn) 21例患者除2例文獻(xiàn)報(bào)道不詳外，其余19例中16例(84.2%)行纖支鏡檢查；15例描述纖支鏡下表現(xiàn)，其中新生物阻塞管腔13例(86.7%)，新生物表面附有白膜、壞死苔4例(30.7%)，無(wú)明顯異常2例(13.3%)。

2.4.4 實(shí)驗(yàn)室檢查 3例患者記錄血白細(xì)胞計(jì)數(shù)，1例正常，2例增高。

2.5 漏診、誤診情況

21例患者中，13例(61.9%)初診為“肺炎”、“肺結(jié)核”、“肺霉菌病”，漏診惡性腫瘤；肺癌診斷最短延誤4周，最長(zhǎng)延誤半年，平均延誤時(shí)間為12周。僅3例(14.3%)在出現(xiàn)癥狀1個(gè)月內(nèi)通過(guò)纖支鏡活檢及時(shí)確診了肺癌和肺曲霉病。誤診為肺炎行抗細(xì)菌感染治療者3例(14.3%)，誤診為肺結(jié)核行抗結(jié)核治療者2例(9.5%)；11例(52.4%)患者則是在纖支鏡檢查確診肺曲霉病后，因仍懷疑惡性腫瘤或抗真菌效果不佳而積極采取反復(fù)纖支鏡、肺穿刺、手術(shù)等有創(chuàng)檢查從而最終確診肺癌。此外，4例(19.0%)患者初診僅考慮肺癌而漏診肺曲霉病，行手術(shù)及纖支鏡活檢，在病理確診肺癌同時(shí)又發(fā)現(xiàn)肺曲霉病。

2.6 治療和預(yù)后

21例患者中有19例記錄治療方式。8例(42.1%)確診肺曲霉病后予抗真菌治療2周～4個(gè)月，通過(guò)再次行纖支鏡、手術(shù)或肺穿刺檢查才得以確診肺癌。抗真菌治療中單藥2例(25.0%)，聯(lián)合用藥5例(62.5%)，1例未記錄治療方案。單藥治療分別為1例伏立康唑治療2個(gè)月，1例兩性霉素B 治療1個(gè)月后更換為伊曲康唑1周。上述患者均在抗真菌治療后通過(guò)復(fù)查纖支鏡確診肺癌。聯(lián)合用藥為伊曲康唑聯(lián)合氟康唑治療3個(gè)月和4個(gè)月各1例，通過(guò)復(fù)查纖支鏡找到癌細(xì)胞；1例為兩性霉素B、伊曲康唑、氟胞嘧啶3藥聯(lián)用治療2個(gè)月后行胸腔鏡切除病灶確診肺癌；1例為兩性霉素B聯(lián)合伏立康唑2周后改為伏立康唑單藥，再行肺葉切除術(shù)確診肺癌；1例為氟康唑、伊曲康唑聯(lián)合制霉菌素，再行肺穿刺找到癌細(xì)胞。在未行抗真菌治療的11例中，直接通過(guò)肺葉切除術(shù)確診肺癌及肺曲霉病3例(27.3%)；經(jīng)纖支鏡確診肺癌及肺曲霉病后行手術(shù)切除1例(9.1%)，失訪1例(9.1%)，化療1例(9.1%)，死亡1例(9.1%)；纖支鏡聯(lián)合手術(shù)確診后失訪3例(27.3%)；纖支鏡聯(lián)合肺穿刺確診后化療1例(9.1%)。19例患者中，確診后放棄治療2例(10.5%)，行腫瘤化療3例(15.8%)，僅1例(5.2%)患者記錄死亡，余患者缺失后期隨訪資料。死亡患者系肺鱗癌確診后8 d死于呼吸、循環(huán)衰竭。上述所有文獻(xiàn)均未提到確診肺癌后是否繼續(xù)針對(duì)局部侵襲性真菌病行抗真菌治療，亦未報(bào)道因肺癌手術(shù)導(dǎo)致急性播散性肺曲霉病及肺癌病灶上的曲霉病灶在治療過(guò)程中的變化情況。

3 討論

侵襲性真菌感染通常發(fā)生于免疫缺陷宿主，如實(shí)體器官移植及造血干細(xì)胞移植受者、人類免疫缺陷病毒(HIV)感染、長(zhǎng)期應(yīng)用免疫抑制劑、化療藥物及糖皮質(zhì)激素患者。此外，糖尿病、肺結(jié)核和其他慢性肺部疾病(肺囊性纖維化、COPD)等患者亦是危險(xiǎn)人群。無(wú)基礎(chǔ)疾病的非免疫缺陷人群也可發(fā)生真菌感染，多有霉菌環(huán)境暴露史，但臨床少見且易誤診。對(duì)于本文總結(jié)的21例肺癌患者，既無(wú)明確霉菌環(huán)境暴露史，亦無(wú)明顯免疫抑制表現(xiàn)。無(wú)免疫抑制患者肺癌合并癌旁曲霉感染考慮有以下原因：①曲霉在自然界廣泛存在，具有極強(qiáng)的孢子生成能力，一般空氣中含有1～100個(gè)孢子/m3[21]，分生孢子直徑僅2～3 μm，能夠直接進(jìn)入肺泡，使肺組織成為曲霉感染的主要靶器官。②作為條件致病菌的曲霉既可以在呼吸道腐生定植，亦可以引起侵襲性感染。肺癌病灶局部黏膜免疫屏障破壞，同時(shí)多有組織壞死，致使曲霉有機(jī)會(huì)定植、腐生、進(jìn)而發(fā)生局部侵襲感染[6]。

臨床資料相對(duì)完整的肺癌合并癌旁肺曲霉病以個(gè)案報(bào)道居多。此外有3篇較大樣本的相關(guān)臨床報(bào)道[3，6，22]。這3項(xiàng)研究因?yàn)榘l(fā)病原因、診斷和資料完整性等原因，未能納入本研究分析，但對(duì)于充分認(rèn)識(shí)肺癌合并肺曲霉病有重要意義，故在此分別闡述。2003年Malik等[22]報(bào)道了印度42例支氣管癌合并肺曲霉病。其中男40例(95.2%)，女2例(4.8%)，39例有吸煙史。鱗癌29例(69.0%)，腺癌10例(23.8%)，小細(xì)胞癌2例(4.8%)，不能確定類型1例(2.4%)。主要臨床癥狀為咳嗽、胸痛和納差等。肺曲霉病診斷通過(guò)BALF培養(yǎng)、血清酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)等方法檢測(cè)診斷。BALF培養(yǎng)示6例(14.3%)曲霉，其中煙曲霉4例(66.7%)，黃曲霉2例(33.3%)。2010年，Biswas等[3]依據(jù)BALF培養(yǎng)、BALF及血清抗原檢測(cè)結(jié)果，報(bào)道了60例印度慢性肺部疾病患者真菌定植情況。其納入的慢性肺部疾病包括肺癌、結(jié)核后遺癥(如空洞、胸廓塌陷、纖維條索)、支氣管擴(kuò)張、胸腔積液、支氣管哮喘、COPD 、間質(zhì)性肺炎7種。該研究發(fā)現(xiàn)，不同慢性肺部疾病定植的真菌類型具有明顯差異，曲霉在肺癌患者、念珠菌在結(jié)核后遺癥患者中表現(xiàn)出一定的定植親嗜性。2013年 Nilsson等[6]撰文歸納了41例肺部腫瘤確診同時(shí)合并曲霉感染患者文獻(xiàn)，其中肺類癌6例，肺癌35例，未提及曲霉病診斷依據(jù)。在35例肺癌合并肺曲霉病患者中，最突出的特征是男性占絕大多數(shù)，該特征與肺癌、曲霉病在男性中發(fā)病率高相一致[1]。絕大多數(shù)患者有慢性肺部疾病危險(xiǎn)因素，普遍有吸煙史，沒有明顯免疫抑制表現(xiàn)；少數(shù)患者有代謝疾病，營(yíng)養(yǎng)失調(diào)、腫瘤高危因素致免疫系統(tǒng)受抑。該組患者中位年齡為64歲。其中鱗癌16例，腺癌13例，大細(xì)胞癌4例，肉瘤樣癌2例。腫瘤壞死、潰瘍、局部免疫損傷、空洞形成和氣道分泌物清除率下降等原因?qū)е抡婢子诙ㄖ病⑸L(zhǎng)和侵襲。按照腫瘤形態(tài)、位置特征可劃分為4類：①肺癌中央壞死性空洞18例；②支氣管阻塞型肺癌10例；③繼發(fā)于先存的肺部空洞病變的肺癌(如結(jié)核、肺血栓、慢性曲霉病)5例；④無(wú)典型特征患者2例。35例中，病灶位于上葉28例，由于上肺空洞型病變較多，易形成曲霉球或慢性壞死性肺曲霉病[6]，兩側(cè)分布無(wú)明顯傾向，與本文結(jié)果一致。影像學(xué)表現(xiàn)為空洞性病變28例，曲霉球是最主要的表現(xiàn)形式，占23例，而與本文所述一致的非空洞性肺癌僅占7例。在7例非空洞性肺癌患者中，4例在壞死組織中發(fā)現(xiàn)曲霉菌絲，考慮定植；另外3例為局部侵襲性肺曲霉病。35例患者中，19例起初僅診斷為“曲霉球”或“曲霉病”，并未懷疑惡性腫瘤，漏診率達(dá)54.3%，與本文所述21例的結(jié)果相近。由于肺癌確診前行長(zhǎng)時(shí)間的抗真菌或抗結(jié)核治療致使16例患者延誤腫瘤治療。造成報(bào)道中肺癌而非曲霉病漏診率高的原因亦是由于臨床醫(yī)師更傾向報(bào)道最終診斷為“肺癌”而造成偏倚。所有患者在確診肺癌后均缺失對(duì)同時(shí)合并的曲霉病的治療及隨訪資料。

從以上研究可以看出，具有肺部基礎(chǔ)疾病的患者容易發(fā)生曲霉的定植與感染，肺癌也不例外；空洞型肺癌更容易合并肺曲霉病。非空洞型肺癌同時(shí)合并肺曲霉病時(shí)，漏診其中的一種疾病很常見。故我們考慮本院1例與文獻(xiàn)報(bào)道21例[7-20]為肺癌造成局部免疫屏障破壞，繼而罹患肺曲霉病。該21例通過(guò)病理或培養(yǎng)確診曲霉病，但均未能明確區(qū)分曲霉定植與侵襲性肺曲霉病，亦對(duì)治療記敘不詳，為對(duì)癌旁合并的肺曲霉病的認(rèn)識(shí)帶來(lái)困難，僅8例患者給予抗真菌治療，最短2周，最長(zhǎng)持續(xù)4個(gè)月。本院這例患者，我們更傾向于肺癌合并局部侵襲性肺曲霉病，給予靜脈抗真菌藥1個(gè)月后改為口服，患者自行停藥后曲霉病無(wú)復(fù)發(fā)。

綜上，有如下問(wèn)題亟待探討：①如何界定肺癌旁合并曲霉感染的性質(zhì)，即鑒別曲霉定植還是侵襲性肺曲霉病，是臨床難題。因?yàn)榉伟┖喜⒎吻垢腥敬蠖酁槁苑吻共?。診斷肺曲霉病時(shí)，即使呼吸道標(biāo)本曲霉培養(yǎng)陽(yáng)性時(shí)，也需要結(jié)合臨床癥狀及影像學(xué)表現(xiàn)來(lái)判定其臨床意義。慢性肺曲霉病患者癥狀較輕，往往無(wú)發(fā)熱，僅表現(xiàn)為慢性咳嗽、咯痰和痰中帶血，影像學(xué)表現(xiàn)為肺部腫塊影，伴或不伴空洞。這些表現(xiàn)與肺癌相似，給全面診斷帶來(lái)困難。如結(jié)果所述，1/3患者初診為 “肺曲霉病”，漏診惡性腫瘤，原因系患者癥狀、影像學(xué)均無(wú)特殊表現(xiàn)，同時(shí)臨床醫(yī)師亦滿足“肺曲霉病”這一少見的真菌感染的診斷。Malik等[22]和Biswas等[3]均通過(guò)BALF培養(yǎng)、BALF和血清抗體檢測(cè)診斷肺癌旁是否存在曲霉定植，尤其Biswas等[3]認(rèn)為這些患者均為癌旁曲霉定植。Nilsson等[6]認(rèn)為無(wú)明顯免疫抑制的空洞及非空洞患者中，肺癌合并非侵襲性曲霉病(曲霉球、定植)為主要的表現(xiàn)形式，但如前文所述，也存在局部侵襲的表現(xiàn)形式[6]。Nilsson等[6]總結(jié)了4例肺部腫瘤合并曲霉感染的表現(xiàn)形式為局部侵襲的方式，分別為1978年Monie報(bào)道[23]1例空洞性肺鱗癌、1990年Kumar等[24]1例肺類癌、2000年Yoshitomi等[10]1例非空洞性肺腺癌、2010年Olobatoke等[25]1例肺肉瘤患者，故將本文患者的曲霉感染性質(zhì)歸納為局部侵襲。另外，還有學(xué)者認(rèn)為，即使在腫瘤表面的壞死組織中發(fā)現(xiàn)曲霉菌絲生長(zhǎng)，也有可能為腐生，不能將其作為診斷肺曲霉病的病理證據(jù)。因此，有人提出將其歸為腐生性感染(saprophytic infection)這一中間狀態(tài)。②臨床診療過(guò)程中傾向單純滿足于惡性腫瘤的確診及治療，對(duì)于同時(shí)合并的曲霉病的治療及歸轉(zhuǎn)缺乏關(guān)注。本院患者先后2次纖支鏡活檢病理均在壞死組織中發(fā)現(xiàn)曲霉菌絲，BALF培養(yǎng)陽(yáng)性，GM試驗(yàn)陽(yáng)性，抗真菌治療2周后切除的肺組織內(nèi)未發(fā)現(xiàn)曲霉。我們參照“肺真菌病診斷和治療專家共識(shí)”[26]認(rèn)為其滿足肺曲霉病診斷標(biāo)準(zhǔn)，而予手術(shù)前后抗真菌治療1個(gè)月。因患者行肺切除術(shù)，因此藥物抗真菌治療的療效難以判定。而對(duì)于手術(shù)可一并切除腫瘤與肺曲霉病灶的患者，其抗真菌治療的藥物選擇及療程有待進(jìn)一步研究。Cadranel等[27]發(fā)表的一項(xiàng)關(guān)于伏立康唑治療慢性肺曲霉病的前瞻性臨床研究表明，予納入的41例確診為慢性肺曲霉病患者持續(xù)6～12個(gè)月的伏立康唑200 mg，2次/d治療后，在隨后6個(gè)月的隨訪中，13例(31.7%)患者病變影像學(xué)改變及真菌清除達(dá)到部分(≥50 %)或完全緩解，臨床癥狀減輕、生活質(zhì)量提高。由此表明對(duì)于慢性肺曲霉病，藥物抗真菌治療可使患者獲益，但療程長(zhǎng)。因此，對(duì)于預(yù)期生存較長(zhǎng)、而又不能接受手術(shù)治療的肺癌合并慢性肺曲霉病患者，應(yīng)當(dāng)給予抗真菌治療。但抗真菌治療的方案、療程及其對(duì)腫瘤治療的影響也有待進(jìn)一步探討。上述問(wèn)題對(duì)指導(dǎo)臨床治療有重要意義，亦需在臨床工作中進(jìn)一步總結(jié)。

血清學(xué)檢測(cè)對(duì)于肺癌合并曲霉病診斷有提示性意義。Malik等[22]報(bào)道的42例患者中，培養(yǎng)示6例(14.3%)曲霉陽(yáng)性，血清學(xué)檢查示9例(21.4%)在免疫擴(kuò)散試驗(yàn)(Immunodiffusion， ID)、ELISA、斑點(diǎn)印跡法試驗(yàn)(DBA)3組試驗(yàn)中抗曲霉抗體均陽(yáng)性，血清學(xué)檢查比培養(yǎng)陽(yáng)性率高7.1%。Biswas等[3]與Mailk等[22]報(bào)道相一致，即支氣管癌合并曲霉感染中血清試驗(yàn)比培養(yǎng)敏感性高。但在上述資料中，均未涉及血清G試驗(yàn)和GM試驗(yàn)且未對(duì)曲霉定植與感染的界定行進(jìn)一步研究。

通過(guò)上述回顧，我們可以看到肺癌合并肺曲霉病雖然少見，但臨床屢有發(fā)生，且隨著肺癌發(fā)病率的上升及其生存期的延長(zhǎng)，其臨床意義將越來(lái)越顯著。一方面，對(duì)于沒有真菌易感因素的曲霉病患者，要考慮其合并肺癌的可能，必要時(shí)需積極、反復(fù)進(jìn)行纖支鏡和肺穿刺等檢查以減少肺癌漏診；另一方面，要關(guān)注肺癌確診患者是否合并肺曲霉病，積極界定是曲霉定植還是侵襲。肺癌合并肺曲霉病如何治療及其對(duì)于預(yù)后的影響，需在臨床工作中進(jìn)一步探索。

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Non-cavitary lung cancer complicated with pulmonary aspergillosis: one case report and literature review of 21 cases

WU Ting, SHI Yi, ZHANG Ming, YUAN Dongmei, SU Xin

. (Department of Respiratory Medicine, Nanjing General Hospital of Nanjing Military Command, Nanjing University Clinical School of Medicine, Nanjing 210002, China)

Objective To understand the clinical manifestations, diagnosis and treatment of non-cavitary lung cancer complicated with pulmonary aspergillosis. Methods The clinical manifestations, bronchoscopic biopsy and histological analysis were reviewed in one case of non-cavitary lung cancer complicated with pulmonary aspergillosis. The similar case reports during the period from 1984 to 2011 in the world were reviewed and analyzed. A total of 21 cases were included and reviewed with the relevant clinical data. Results Bronchoscopic biopsy results revealedAspergillushyphae in the tissue. Bronchoscopic examination was performed a week after antifungal therapy with itraconazole. Further pathologic results found suspicious squamous cell carcinoma. Pulmonary lobectomy was done. Lung squamous carcinoma and aspergillosis were confirmed. The subsequent literature review of 21 cases showed that non-cavitary lung cancer complicated with pulmonary aspergillosis was rarely reported and maybe underdiagnosed. Conclusions Non-cavitary lung cancer patients may be complicated with pulmonary aspergillosis at the same time if untreated. We should raise the suspicion of malignancy in aspergillosis patients without strong risk factors for fungal disease. We should keep an eye on the treatment of aspergillosis while treating patients with lung cancer.

lung cancer; pulmonary aspergillosis; underdiagnosis

國(guó)家自然科學(xué)基金(81330035)，南京軍區(qū)醫(yī)藥衛(wèi)生科研基金(12MA082)。

南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院臨床學(xué)院，南京軍區(qū)南京總醫(yī)院呼吸與危重癥學(xué)科，南京 210002。

吳婷(1987—)，女，博士研究生，主要從事肺部感染研究。

蘇欣，E-mail：suxinjs@126.com。

R379；R734.2

A

1009-7708(2015)04-0302-07

2014-05-28

2014-07-17