棘白菌素類藥物的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)指導(dǎo)臨床用藥優(yōu)化

夏 迪， 施 毅關(guān)鍵詞: 棘白菌素； 卡泊芬凈； 米卡芬凈； 阿尼芬凈； 藥動(dòng)學(xué)； 藥效學(xué)中圖分類號(hào)：R978.5 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號(hào)：1009-7708(2015)04-0383-04

·綜述·

棘白菌素類藥物的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)指導(dǎo)臨床用藥優(yōu)化

夏 迪， 施 毅關(guān)鍵詞: 棘白菌素； 卡泊芬凈； 米卡芬凈； 阿尼芬凈； 藥動(dòng)學(xué)； 藥效學(xué)中圖分類號(hào)：R978.5 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號(hào)：1009-7708(2015)04-0383-04

免疫抑制人群的增加、抗菌藥物的廣泛應(yīng)用、重癥監(jiān)護(hù)病房患者生存率的提高、診斷方法的改進(jìn)等因素使診斷為真菌感染患者的數(shù)量顯著增加。在抗真菌治療過程中，多種宿主和醫(yī)源性因素均會(huì)影響疾病的轉(zhuǎn)歸，其中藥物選擇、給藥劑量和給藥時(shí)間是眾多因素的重要部分。因此，充分了解抗真菌藥物的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)特點(diǎn)，實(shí)現(xiàn)用藥優(yōu)化具有重要的臨床意義。

抗真菌藥物研究在過去的10年中發(fā)展迅速，使得侵襲性真菌感染的治療有了多種選擇。棘白菌素類是新近問世的一類抗真菌藥物，美國(guó)感染病協(xié)會(huì)(IDSA)將其推薦用于既往使用過唑類藥物或危重患者念珠菌感染的一線治療和預(yù)防[1]，也可用于兩性霉素B及唑類藥物耐藥或不能耐受的侵襲性曲霉感染的二線治療[2]。棘白菌素類藥物對(duì)絕大部分念珠菌有良好的抗菌活性，尤其是光滑念珠菌，后者已成為念珠菌感染的常見致病菌。有學(xué)者認(rèn)為在送檢標(biāo)本菌種及藥敏結(jié)果出來之前，棘白菌素類可作為念珠菌感染的一線用藥[3]。本文就該類新型抗真菌藥物的藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)特點(diǎn)進(jìn)行綜述，為該類藥物的合理應(yīng)用提供一定的理論依據(jù)。

1 棘白菌素類藥物的共同藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)特點(diǎn)

棘白菌素類抗真菌藥物通過抑制真菌細(xì)胞壁β-1,3-葡聚糖合成，破壞細(xì)胞壁的完整結(jié)構(gòu)，使細(xì)胞內(nèi)外滲透壓失衡，對(duì)念珠菌具有殺菌作用，對(duì)曲霉及肺孢子菌具有抑菌作用[4]。已應(yīng)用于臨床的棘白菌素類藥物有卡泊芬凈、米卡芬凈和阿尼芬凈，目前進(jìn)入我國(guó)市場(chǎng)的只有卡泊芬凈和米卡芬凈2種。

3種棘白菌素類藥物均為半合成脂肽類化合物，分子量大，口服生物利用度低，只能通過靜脈給藥。進(jìn)入人體后能廣泛分布于肝、腎、肺、脾等組織，但尚無相應(yīng)的人體內(nèi)分布率數(shù)據(jù)。腦脊液中濃度低，尿中檢測(cè)不到有效藥物濃度，因此，中樞神經(jīng)系統(tǒng)和尿路真菌感染不建議使用棘白菌素類。棘白菌素為濃度依賴性藥物，且有長(zhǎng)效抗真菌后效應(yīng)，其藥物濃度時(shí)間曲線下面積(AUC)與最低抑菌濃度(MIC)的比值或血藥峰濃度(Cmax)與MIC的比值是預(yù)測(cè)臨床療效的最佳藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)參數(shù)[5]。較長(zhǎng)的清除半衰期和抗真菌后效應(yīng)，使棘白菌素類只需每天給藥1次。見表1。

表1 棘白菌素類藥物的主要藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)特點(diǎn)[6]

Cmax：血藥峰濃度；AUC：藥物濃度時(shí)間曲線下面積；MIC：最低抑菌濃度。

2 卡泊芬凈的藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)研究與臨床應(yīng)用

卡泊芬凈是第1個(gè)批準(zhǔn)上市的棘白菌素類抗真菌藥物，可用于念珠菌血流感染和其他念珠菌感染，長(zhǎng)期發(fā)熱、中性粒細(xì)胞減少患者的經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療，以及對(duì)其他抗真菌藥物耐藥或不能耐受的侵襲性曲霉感染?？ú捶覂舻脑缙谒幮W(xué)參數(shù)研究發(fā)現(xiàn)，血漿藥物濃度達(dá)1 mg/L是治療念珠菌感染的有效目標(biāo)濃度。在一項(xiàng)探索卡泊芬凈給藥劑量的藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)研究中，連續(xù)14 d給予健康志愿者每日15～70 mg不等的劑量，結(jié)果顯示僅有70 mg組血藥濃度始終在1 mg/L以上，而50 mg組在給藥3 d后血藥濃度可維持在有效目標(biāo)濃度以上。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，若首次給藥70 mg，之后每日給予50 mg的維持量即可保證血藥濃度始終在有效治療濃度以上[7]。因此，目前卡泊芬凈首劑70 mg，次日起每日50 mg維持的臨床推薦給藥方案治療念珠菌感染是合理的，首劑負(fù)荷能使機(jī)體迅速達(dá)到有效的穩(wěn)態(tài)血藥濃度，維持量則能以最小的劑量保證療效。

作為濃度依賴性抗真菌藥物，增加劑量是否能增加療效？為此，Betts等[8]在侵襲性念珠菌病成人患者中進(jìn)行的一項(xiàng)多中心、雙盲、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，提高每日卡泊芬凈給藥劑量至150 mg，并與首次70 mg，之后每日50 mg進(jìn)行比較，雖然不良反應(yīng)發(fā)生率未增加，但臨床療效也未見明顯提高，兩組結(jié)果相似。研究表明，雖然卡泊芬凈體外抗菌作用呈濃度依賴性，但盲目增加給藥劑量并不能增加臨床獲益。Nguyen等[9]證明，卡泊芬凈血藥濃度與患者體重及血漿白蛋白水平密切相關(guān)，體重>75 kg和低蛋白血癥的患者，卡泊芬凈血漿谷濃度顯著降低。有作者建議，當(dāng)患者體重>80 kg時(shí)，給藥劑量應(yīng)增加至70 mg/d。對(duì)于年齡超過65歲的老年人，卡泊芬凈給藥后AUC增加約28%，但尚無進(jìn)一步研究證實(shí)老年人用藥需進(jìn)行劑量調(diào)整。

雖然卡泊芬凈是唯一被批準(zhǔn)用于治療侵襲性曲霉感染的棘白菌素類藥物，但表現(xiàn)為抑菌作用，且總體治療有效率偏低，因此侵襲性曲霉感染仍不是卡泊芬凈的主要適應(yīng)證。在治療曲霉等絲狀真菌時(shí)，卡泊芬凈濃度依賴的抑菌作用及各項(xiàng)藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)參數(shù)需要進(jìn)一步研究確定。

3 米卡芬凈的藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)研究與臨床應(yīng)用

米卡芬凈首先在日本上市，2005年經(jīng)FDA批準(zhǔn)，可用于治療食管念珠菌病和侵襲性念珠菌感染，也可用于預(yù)防造血干細(xì)胞移植患者念珠菌感染。米卡芬凈用藥3 d后才能達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度，且增加劑量未能明顯縮短其達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度的時(shí)間，這種特性可能是其首劑無需給予負(fù)荷劑量的原因。關(guān)于米卡芬凈治療成人念珠菌感染的推薦給藥劑量，各個(gè)國(guó)家和地區(qū)存在差異，尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。在日本，通常50 mg一次給藥，最大劑量可達(dá)300 mg/d。在美國(guó)，50 mg/d的劑量用于預(yù)防造血干細(xì)胞移植受者的念珠菌感染，而150 mg/d用于治療食管念珠菌病。在歐洲，患者體重>40 kg時(shí)，預(yù)防用藥劑量為50 mg/d，治療侵襲性念珠菌病劑量為100 mg/d，治療食管念珠菌病劑量也為150 mg/d[10]。血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者血漿藥物濃度的藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)研究顯示，50 mg/d可有效抑制念珠菌生長(zhǎng)，而100 mg/d 的劑量才能清除念珠菌，且每天1次給藥與每天2次給藥效果相似[10]。因此，在此類高危患者中，可用50 mg/d的劑量預(yù)防念珠菌感染，而100～150 mg/d則作為治療劑量。一項(xiàng)臨床研究比較了100 mg/d與150 mg/d 2種劑量的米卡芬凈治療系統(tǒng)性念珠菌感染的療效，結(jié)果兩者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[11]。因此，臨床常規(guī)推薦100 mg/d治療播散性念珠菌感染是合理的。但迄今為止，仍缺乏與更高劑量組進(jìn)行比較的臨床試驗(yàn)，例如比較100 mg/d組與推薦的最高劑量300 mg/d組之間的療效。治療過程中需根據(jù)患者感染部位、病情嚴(yán)重程度、治療反應(yīng)性等多方面因素進(jìn)行適當(dāng)?shù)膭┝空{(diào)整。

與卡泊芬凈類似，患者體重會(huì)對(duì)米卡芬凈藥動(dòng)學(xué)參數(shù)產(chǎn)生影響。對(duì)62例使用米卡芬凈患者的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)分析發(fā)現(xiàn)，患者體重超過66.3 kg時(shí)，米卡芬凈血漿清除率增加50%，因此要達(dá)到正常體重患者100 mg/d給藥劑量下的AUC值，建議該類患者給藥劑量需增加至150 mg/d[12]。年齡超過75歲的老年患者使用米卡芬凈時(shí)，藥動(dòng)學(xué)參數(shù)與不良反應(yīng)發(fā)生率較年輕患者無顯著變化，因此，老年患者用藥無需調(diào)整劑量[13]。

4 阿尼芬凈的藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)研究與臨床應(yīng)用

阿尼芬凈是最近應(yīng)用于臨床的棘白菌素類藥物，用于治療食管念珠菌病、念珠菌血流感染和其他形式的念珠菌感染，對(duì)唑類和多烯類耐藥的念珠菌屬亦有很強(qiáng)的抗菌作用。一次負(fù)荷劑量即可達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度。該藥尚未進(jìn)入我國(guó)，國(guó)外治療念珠菌血流感染時(shí)建議首日給予負(fù)荷劑量200 mg，以后100 mg/d，治療食管念珠菌病則100 mg負(fù)荷劑量后以50 mg/d維持。

對(duì)262例真菌感染患者的群體性藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)分析顯示，阿尼芬凈的給藥方案與體重?zé)o關(guān)，但藥物的AUC值隨著患者體重的增加而下降，當(dāng)患者體重超過150 kg時(shí)需考慮是否進(jìn)行劑量調(diào)整[14]。由于阿尼芬凈的用藥閾值尚未確定，因此增加給藥劑量需慎重。阿尼芬凈在超過65歲的重癥監(jiān)護(hù)病房患者中應(yīng)用，常規(guī)劑量治療念珠菌血流感染和侵襲性念珠菌感染的有效性和安全性好[15]。

5 器官功能不全患者的臨床用藥調(diào)整

患者若出現(xiàn)器官功能不全往往提示病情危重，尤其是合并真菌感染時(shí)，根據(jù)藥物的藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)參數(shù)特點(diǎn)，合理調(diào)整給藥劑量對(duì)患者預(yù)后至關(guān)重要，此類患者用藥劑量調(diào)整見表2。

表2 器官功能不全患者使用棘白菌素類藥物時(shí)的劑量調(diào)整

肝功能不全患者真菌感染使用卡泊芬凈治療時(shí)，實(shí)施劑量調(diào)整必須慎重權(quán)衡利弊，并建議進(jìn)行藥物監(jiān)測(cè)，但目前國(guó)內(nèi)外尚無卡泊芬凈藥物監(jiān)測(cè)的范圍標(biāo)準(zhǔn)[21]。此外，對(duì)于心功能不全患者使用棘白菌素類藥物，雖然暫無研究提示需進(jìn)行劑量調(diào)整，但近來已有報(bào)道，少數(shù)患者使用棘白菌素類藥物后心臟指數(shù)顯著下降[22]，并出現(xiàn)血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)[23]，提示心功能不全患者在使用此類藥物時(shí)必須進(jìn)行密切的臨床及血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)。

6 藥物相互作用

棘白菌素類藥物不是細(xì)胞色素P450酶家族的良好底物，且很少經(jīng)腎臟排泄，因此在臨床使用中，藥物相互作用少見，是迄今為止安全性最高的一類抗真菌藥物，但仍有一些藥物相互作用需要注意。總體來說，阿尼芬凈的藥物間相互作用最少，卡泊芬凈相對(duì)較多。研究發(fā)現(xiàn)卡泊芬凈與環(huán)孢素合用時(shí)，環(huán)孢素血藥濃度未發(fā)生變化，但由于環(huán)孢素相關(guān)肝細(xì)胞攝取卡泊芬凈能力下降，卡泊芬凈AUC升高約35%，可能導(dǎo)致肝酶暫時(shí)性升高，只有在患者獲益大于風(fēng)險(xiǎn)時(shí)才考慮聯(lián)合使用[24]。與利福平、卡馬西平、苯妥英、地塞米松聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，卡泊芬凈血藥濃度下降，建議增加劑量至70 mg/d[25]。與他克莫司聯(lián)合使用時(shí)，后者AUC降低約25%，需要監(jiān)測(cè)血藥濃度[25]。

米卡芬凈與環(huán)孢素聯(lián)用時(shí)，米卡芬凈的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)不發(fā)生變化，但由于其輕度抑制CYP3A酶，而該酶是環(huán)孢素代謝的主要酶，導(dǎo)致敏感患者環(huán)孢素清除減慢，因此需監(jiān)測(cè)血藥濃度[26]。與西羅莫司、硝苯地平聯(lián)合治療時(shí)，米卡芬凈藥動(dòng)學(xué)參數(shù)也不受影響，但西羅莫司的AUC增加21%，Cmax無變化；硝苯地平的AUC和Cmax分別增加18%和42%，需要觀察這2種藥物的不良反應(yīng)，必要時(shí)減少藥物使用劑量[25]。

阿尼芬凈在血中通過非酶降解途徑緩慢清除，不涉及肝、腎代謝，尚無藥物相互作用的報(bào)道。

棘白菌素類藥物因其顯著的殺菌活性和極低的不良反應(yīng)及藥物相互作用，越來越受到重視，尤其是在危重患者真菌感染的治療過程中。掌握該類藥物的藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)特點(diǎn)，結(jié)合臨床患者實(shí)際情況，優(yōu)化給藥劑量和給藥時(shí)間，做到安全、有效、合理的個(gè)體化給藥，避免抗真菌藥物濫用，可以在增加療效的同時(shí)，避免和減輕不良反應(yīng)，防止耐藥性的產(chǎn)生。

[ 1 ] Pappas PG, Kauffman CA, Andes D, et al. Clinical practice guidelines for the management of candidiasis: 2009 update by the Infectious Diseases Society of America[J]. Clin Infect Dis, 2009,48(5):503-535.

[ 2 ] Walsh TJ, Anaissie EJ, Denning DW, et al. Treatment of aspergillosis: Clinical practice guidelines of the Infectious Diseases Society of America[J]. Clin Infect Dis, 2008,46(3):327-360.

[ 3 ] Andes D. Optimizing antifungal choice and administration[J]. Curr Med Res Opin, 2013,29 (Suppl 4):13-18.

[ 4 ] Emri T, Majoros L, Toth V, et al. Echinocandins: Production and applications[J]. Appl Microbiol Biotechnol, 2013,97(8):3267-3284.

[ 5 ] Sinnollareddy M, Peake SL, Roberts MS, et al. Using pharmacokinetics and pharmacodynamics to optimise dosing of antifungal agents in critically ill patients: A systematic review[J]. Int JAntimicrob Agents, 2012,39(1):1-10.

[ 6 ] Lewis RE. Current concepts in antifungal pharmacology[J]. Mayo Clinic Proc, 2011,86(8):805-817.

[ 7 ] Stone JA, Holland SD, Wickersham PJ, et al. Single-and multiple-dose pharmacokinetics of caspofungin in healthy men[J]. Antimicrob Agents Chemother, 2002,46(3):739-745.

[ 8 ] Betts RF, Nucci M, Talwar D, et al. A multicenter, double-blind trial of a high-dose caspofungin treatment regimen versus a standard caspofungin treatment regimen for adult patients with invasive candidiasis[J]. Clin Infect Dis, 2009,48(12):1676-1684.

[ 9 ] Nguyen TH, Hoppe-Tichy T, Geiss HK, et al. Factors influencing caspofungin plasma concentrations in patients of a surgical intensive care unit[J]. J Antimicrob Chemother, 2007,60(1):100-106.

[10] Ikawa K, Nomura K, Morikawa N, et al. Assessment of micafungin regimens by pharmacokinetic-pharmacodynamic analysis: A dosing strategy for aspergillus infections[J]. J Antimicrob Chemother, 2009,64(4):840-844.

[11] Pappas PG, Rotstein CM, Betts RF, et al. Micafungin versus caspofungin for treatment of candidemia and other forms of invasive candidiasis[J]. Clin Infect Dis, 2007,45(7):883-893.

[12] Gumbo T, Hiemenz J, Ma L, et al. Population pharmacokinetics of micafungin in adult patients[J]. Diagn Microbiol Infect Dis, 2008,60(3):329-331.

[13] Hope WW, Howard SJ, Felton TW. Clinical utility of micafungin: pharmacokinetics, dosing, use in special populations and drug interactions[J]. Mycoses, 2012,55(Suppl 1):33-38.

[14] Liu P. Population pharmacokinetic-pharmacodynamic analysis of anidulafungin in adult patients with fungal infections[J]. Antimicrob Agents Chemother, 2013,57(1):466-474.

[15] Dimopoulos G, Paiva JA, Meersseman W, et al. Efficacy and safety of anidulafungin in elderly, critically ill patients with invasive candida infections: A post hoc analysis[J]. Int J Antimicrob Agents, 2012,40(6):521-526.

[16] Mistry GC, Migoya E, Deutsch PJ, et al. Single-and multiple-dose administration of caspofungin in patients with hepatic insufficiency: Implications for safety and dosing recommendations[J]. J Clin Pharmacol, 2007,47(8):951-961.

[17] Glockner A, Steinbach A, Vehreschild JJ, et al. Treatment of invasive candidiasis with echinocandins[J]. Mycoses, 2009,52(6):476-486.

[18] Cota JM, Burgess DS. Antifungal dose adjustment in renal and hepatic dysfunction: Pharmacokinetic and pharmacodynamic considerations[J]. Curr Fungal Infect Rep, 2010,4(2):120-128.

[19] Leitner JM, Meyer B, Fuhrmann V, et al. Multiple-dose pharmacokinetics of anidulafungin during continuous venovenous haemofiltration[J]. J Antimicrob Chemother, 2011,66(4):880-884.

[20] Aguilar G, Carbonell JA, Ferrando C, et al. Echinocandins in a critically ill patient during continuous venovenous renal replacement[J]. Rev Iberoam Micol, 2012,29(2):85-89.

[21] Ashbee HR, Barnes RA, Johnson EM, et al. Therapeutic drug monitoring (TDM) of antifungal agents: Guidelines from the British Society for Medical Mycology[J]. J Antimicrob Chemother, 2014,69(5):1162-1176.

[22] Lichtenstern C, Wolff M, Arens C, et al. Cardiac effects of echinocandin preparations-three case reports[J]. J Clin Pharm Ther, 2013,38(5):429-431.

[23] Fink M, Zerlauth U, Kaulfersch C, et al. A severe case of haemodynamic instability during anidulafungin administration[J]. J Clin Pharm Ther, 2013,38(3):241-242.

[24] Morris MI, Villmann M. Echinocandins in the management of invasive fungal infections[J]. Am J Health System Pharm, 2006,63(18):1693-1703.

[25] 張樹敬, 楊帆. 棘白菌素類藥物[J]. 中國(guó)感染與化療雜志, 2012,12(5):393-396.

[26] Hebert MF, Townsend RW, Austin S, et al. Concomitant cyclosporine and micafungin pharmacokinetics in healthy volunteers[J]. J Clin Pharmacol, 2005,45(8):954-960.

Pharmacokinetics and pharmacodynamics of echinocandins for optimizing regimen in clinical practice

XIADi,SHIYi

. (DepartmentofRespiratoryandCriticalCareMedicine,ClinicalSchoolofNanjingUniversityMedicalCollege,Nanjing210002,China)

國(guó)家自然科學(xué)基金(81270064)。

南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院臨床學(xué)院，南京軍區(qū)南京總醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，南京 210002。

夏迪(1988—)，女，碩士研究生，主要從事呼吸內(nèi)科疾病的診斷和治療。

施毅，E-mail: shiyi56@126.com。

2014-06-18

2014-07-29