1例老年肝門膽管癌患者術(shù)后抗感染藥學(xué)監(jiān)護(hù)

黃曉暉，宋小駿

（中國(guó)人民解放軍南京軍區(qū)南京總醫(yī)院藥品科，江蘇 南京 210002）

老年膽道感染的抗感染治療難度大，若控制不佳后果嚴(yán)重，因此合理選用抗菌藥物、爭(zhēng)取最佳手術(shù)時(shí)機(jī)、減少術(shù)后繼發(fā)感染都十分重要。如何根據(jù)老年患者感染的特點(diǎn)，協(xié)助臨床醫(yī)師制訂合理的抗菌藥物治療方案，是臨床藥師面臨的挑戰(zhàn)和機(jī)遇。筆者以1例膽道手術(shù)后伴膽道感染老年患者為例，結(jié)合具體臨床實(shí)踐，探討臨床藥師在抗感染治療中的臨床思維。

1 臨床資料

1.1 病史摘要

患者，男，76歲，因“體檢發(fā)現(xiàn)肝占位20天，伴納差、眼黃1周”入院。

現(xiàn)病史：患者20 d前常規(guī)例行體檢B超發(fā)現(xiàn)肝門部占位，大小約38.5mm×28mm，無腹痛腹脹，無畏寒發(fā)熱，無嘔血黑便，無惡心嘔吐。1周前患者出現(xiàn)納差，鞏膜輕度黃染，患者遂至外院查CT示“肝門部占位、肝內(nèi)膽管擴(kuò)張、膽總管輕度擴(kuò)張”，考慮“膽管癌可能，結(jié)石不除外；膽囊壁增厚；腸腔部分積氣擴(kuò)張”。為求進(jìn)一步治療，遂來我院門診就診，門診以“肝門部膽管癌”收入普外科病房，入院診斷為肝門部膽管癌。

既往史：平素健康狀況可，于2010年行椎板切開固定減壓術(shù)，術(shù)中輸血；否認(rèn)糖尿病、高血壓、心臟病史；否認(rèn)結(jié)核、肝炎病史；否認(rèn)食物、藥物過敏史，無外傷史。余個(gè)人史、家族史無特殊。

體格檢查：體溫為36.2℃，脈搏頻率為76次/分，呼吸頻率為20次/分，血壓為112/71mmHg，神志清，精神可，發(fā)育正常，營(yíng)養(yǎng)良好，查體合作。全身皮膚正常，鞏膜輕度黃染，無肝掌，無蜘蛛痣，淺表淋巴結(jié)未及腫大，頭顱五官無畸形，頸軟。兩肺呼吸音清，未聞及干濕羅音。心率6次/分，律齊，各瓣膜未聞及病理性雜音。腹平坦，未見胃腸型及蠕動(dòng)波，未見腹壁靜脈曲張，腹軟，全腹無明顯壓痛、反跳痛及肌緊張，未觸及明顯包塊，Murphy征（-），肝脾肋下未觸及，肝腎區(qū)叩擊痛（-），移動(dòng)性濁音（-），腸鳴音3～4次/分，未聞及血管雜音，雙下肢無凹陷性水腫。生理反射存在，病理反射未引出。

輔助檢查：CT（外院），肝門部占位、肝內(nèi)膽管擴(kuò)張、膽總管輕度擴(kuò)張，考慮膽管癌可能，結(jié)石不除外；膽囊壁增厚；腸腔部分積氣擴(kuò)張。

出院診斷：肝門部膽管癌（B3-L，PV0 HA0，息肉型T1N0M0）；腰椎內(nèi)固定術(shù)后；肝囊腫。

1.2 抗菌藥物治療經(jīng)過

患者入院后完善相關(guān)檢查，行經(jīng)皮肝穿刺膽道引流術(shù)（PTCD），靜脈保肝、抗炎治療，同時(shí)予鼻腸管行膽汁回輸、營(yíng)養(yǎng)支持治療21 d后于全身麻醉下行肝門部膽管癌根治術(shù)，術(shù)中行“左半肝+肝尾狀葉切除術(shù)（V50%Seg5-8，切除中肝靜脈）+膽囊、肝外膽管切除 +右肝管空腸Roux-en-Y吻合術(shù)（R0，D3）”，術(shù)前0.5 h給予頭孢曲松鈉預(yù)防感染，術(shù)中見膿性膽汁，術(shù)后轉(zhuǎn)入ICU治療。術(shù)后第1天血常規(guī)明顯升高，考慮存在膽道感染，停用頭孢曲松，更換為亞胺培南西司他丁鈉加強(qiáng)抗感染。術(shù)后第2天轉(zhuǎn)回普通病房，繼續(xù)ICU抗感染方案。術(shù)后第2天膽汁及導(dǎo)管頭培養(yǎng)提示無細(xì)菌生長(zhǎng)。術(shù)后第6天患者恢復(fù)良好，血常規(guī)正常，抗菌藥物降階梯為頭孢曲松。術(shù)后第12天，患者訴感不適、納差，無發(fā)熱，臨床藥師會(huì)診后認(rèn)為患者血常規(guī)較高，考慮抗感染療效不佳，予停用頭孢曲松，換用亞胺培南西司他丁鈉1 g、每8 h 1次控制感染，并加用替考拉寧抗革蘭陽性菌。術(shù)后第17天，亞胺培南西司他丁劑量調(diào)整為0.5 g每8 h 1次。術(shù)后第19天，醫(yī)師考慮患者血常規(guī)正常，無發(fā)熱不適，予停用亞胺培南西司他丁鈉。術(shù)后第21天，患者出現(xiàn)寒戰(zhàn)，體溫38.2℃，急查血常規(guī)示感染仍然存在，復(fù)用亞胺培南西司他丁。術(shù)后第24天，血培養(yǎng)+藥物敏感性試驗(yàn)結(jié)果示無細(xì)菌生長(zhǎng)。術(shù)后第26天，停用替考拉寧。術(shù)后第28天，停用亞胺培南西司他丁，降階梯為莫西沙星。術(shù)后第32天，停用莫西沙星。術(shù)后第33天，患者各項(xiàng)體征明顯好轉(zhuǎn)，復(fù)查各項(xiàng)指標(biāo)均有好轉(zhuǎn)。術(shù)后第36天，治愈出院。術(shù)后血常規(guī)見圖1和圖2，抗菌藥物使用情況見表1。

圖1 白細(xì)胞變化

圖2 中性粒細(xì)胞變化

表1 抗菌藥物使用情況

2 藥學(xué)監(jiān)護(hù)

2.1 膽道感染病原菌

正常生理情況下，人的膽道內(nèi)膽汁是保持無菌狀態(tài)的，但如膽道系統(tǒng)存在梗阻或異物，或抗反流機(jī)制被削弱（如實(shí)行Oddi括約肌切開/成形術(shù)或膽腸吻合術(shù)后），或進(jìn)行膽道系統(tǒng)的有創(chuàng)操作，便會(huì)造成膽汁帶菌機(jī)會(huì)，造成膽道感染。既往研究資料顯示，大多數(shù)膽道感染的細(xì)菌以革蘭陰性菌中的大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌為主，其次為革蘭陽性球菌中的糞腸球菌，但也有以銅綠假單胞菌為主的報(bào)道，提示膽道感染的細(xì)菌一般與腸道細(xì)菌的種類基本一致，但存在地區(qū)差異［1］。但衛(wèi)生部全國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)統(tǒng)計(jì)顯示，前5位的病原菌為大腸埃希菌、糞腸球菌、屎腸球菌、銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌［2］。

2.2 初始治療方案

該患者手術(shù)范圍較大，同時(shí)又存在高齡、惡性腫瘤、長(zhǎng)期吸煙史、留有PTCD管、行膽管-小腸吻合術(shù)等感染高危因素，有預(yù)防使用抗菌藥物指征。根據(jù)衛(wèi)生部38號(hào)文，肝膽系統(tǒng)手術(shù)可選用第2代頭孢菌素，有反復(fù)感染史者可選頭孢曲松或頭孢哌酮或頭孢哌酮舒巴坦預(yù)防感染。該患者初始治療方案選用頭孢曲松鈉預(yù)防感染。頭孢曲松鈉為半合成第3代頭孢菌素，對(duì)需氧革蘭陽性菌、革蘭陰性桿菌及部分厭氧菌具有高度抗菌活性，絕大多數(shù)腸桿菌科細(xì)菌非產(chǎn)超廣譜β內(nèi)酰胺酶菌株如大腸埃希菌、克雷伯菌等對(duì)其敏感。頭孢曲松40%的藥物自膽汁排泄，膽汁濃度高，為血藥濃度的10倍，更適用于肝膽系統(tǒng)細(xì)菌感染。由于經(jīng)肝腎雙途徑排泄，肝、腎功能不全者無需調(diào)整劑量，對(duì)于肝腎功能減退的老年患者使用也較為安全。因此術(shù)前30min給予頭孢曲松鈉2 g預(yù)防感染合理。

2.3 調(diào)整治療方案

患者術(shù)前使用頭孢曲松鈉預(yù)防感染，術(shù)中見膿性膽汁，術(shù)后血常規(guī)明顯升高，考慮存在膽道感染。對(duì)于接受膽-腸吻合術(shù)的老年患者，易發(fā)生需氧菌與厭氧菌混合感染，只應(yīng)用頭孢曲松鈉這類對(duì)厭氧菌滅殺作用弱的頭孢菌素類藥物抗菌強(qiáng)度是不夠的。老年患者組織器官功能較差，且常合并有多種慢性疾病，因此一旦罹患細(xì)菌感染，尤其是革蘭陰性桿菌感染，容易遷延呈慢性或發(fā)展成重癥感染，如不能及時(shí)有效控制病變，容易導(dǎo)致機(jī)體消耗，誘發(fā)多器官功能不全而導(dǎo)致患者死亡。依據(jù)2009年美國(guó)外科感染學(xué)會(huì)和美國(guó)感染病學(xué)會(huì)的專家協(xié)同更新的《腹腔內(nèi)感染診治指南》，成人膽道感染初始抗菌藥物經(jīng)驗(yàn)治療方案中膽腸吻合后急性膽管炎、醫(yī)療保健相關(guān)膽道感染首選亞胺培南西司他丁治療［3］。因此術(shù)后臨床藥師建議選用亞胺培南西司他丁鈉0.5 g、每8 h 1次抗感染治療。在先行經(jīng)驗(yàn)治療的同時(shí)應(yīng)及時(shí)收集標(biāo)本（膽汁、鼻膽管引流液）進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)和藥物敏感性試驗(yàn)。亞胺培南使用6 d后降階梯為頭孢曲松抗感染。但在換用頭孢曲松第5天，患者出現(xiàn)感染的反復(fù)，臨床醫(yī)師要求臨床藥師進(jìn)行會(huì)診。臨床藥師考慮雖然常規(guī)抗菌藥物治療的療程為7～10 d，但對(duì)于一些重癥感染患者，如療效不佳、存在感染源引流障礙、一些真菌和病毒感染及免疫功能缺陷的患者，療程需要適當(dāng)延長(zhǎng)［4］。該老年患者在感染灶尚未完全控制時(shí)，不應(yīng)過早實(shí)行降階梯治療，應(yīng)重新恢復(fù)使用亞胺培南西司他丁鈉，考慮患者腎功能正常，將劑量加至1 g、每8 h 1次，防止感染繼續(xù)加重。同時(shí)膽-腸吻合術(shù)患者應(yīng)考慮合并腸球菌等革蘭陽性球菌感染可能，建議加用抗陽性菌藥物替考拉寧，同時(shí)積極尋找病原菌，根據(jù)藥物敏感性試驗(yàn)結(jié)果調(diào)整用藥。術(shù)后第19天，醫(yī)師考慮血常規(guī)結(jié)果正常、無臨床癥狀后停用亞胺培南西司他丁鈉，2天后患者再次出現(xiàn)寒戰(zhàn)、發(fā)熱、血象升高，復(fù)用亞胺培南西司他丁0.5 g、每8 h 1次至術(shù)后第27天降階梯為莫西沙星400mg，每日1次。之后相繼停用所有藥物，患者治愈出院。

2.4 抗感染療程合理性

該例患者在使用亞胺培南西司他丁鈉抗感染的過程中先后2次停藥又恢復(fù)用藥，存在療程不足導(dǎo)致感染復(fù)發(fā)的情況，雖然最終患者的感染到了控制，順利出院，但延長(zhǎng)了患者住院時(shí)間，增加了住院費(fèi)用和病情加重的風(fēng)險(xiǎn)，存在療程使用不合理問題?？垢腥局委煏r(shí)間的長(zhǎng)短取決于所使用的抗菌藥物和感染的嚴(yán)重程度。β內(nèi)酰胺類藥物和嚴(yán)重感染患者的療程較長(zhǎng)，一般至少10 ～ 14 d［5］。特別對(duì)于存在基礎(chǔ)疾病、惡性腫瘤的高齡患者更應(yīng)掌握好給藥方案及足夠療程，防止疾病復(fù)發(fā)及并發(fā)癥的發(fā)

生。同時(shí)老年人全身抵抗力與免疫功能低下，導(dǎo)致了老年人腹腔感染在發(fā)病早期病情就十分兇險(xiǎn)，而且進(jìn)展快，易形成膿腫、穿孔與壞疽［6］。因此該患者在血象結(jié)果和臨床癥狀緩解后不應(yīng)立即停藥或換藥，特別是亞胺培南西司他丁鈉經(jīng)驗(yàn)治療有效的情況下，臨床藥師考慮應(yīng)足療程運(yùn)用14 d左右，同時(shí)停藥前應(yīng)對(duì)抗菌藥物療效進(jìn)行充分的評(píng)價(jià)，以期目標(biāo)性抗感染治療以降低細(xì)菌耐藥、抗菌藥物毒性和治療費(fèi)用。

3 小結(jié)

老年患者發(fā)生膽道感染的抗菌藥物選擇首先應(yīng)遵循相應(yīng)指南，按照患者臨床癥狀進(jìn)行嚴(yán)重程度評(píng)估。根據(jù)評(píng)估結(jié)果，按照指南推薦的方案為患者制訂個(gè)體化治療處方。對(duì)于膽腸吻合術(shù)后并發(fā)急性膽道感染的老年患者，可選用亞胺培南西司他丁鈉作為降階梯治療的起始藥物，同時(shí)療程必須充足，可以防止病情進(jìn)一步惡化，縮短病程，避免病情反復(fù)。膽道感染患者的主要病原菌為革蘭陰性菌，且呈現(xiàn)出多重耐藥性，對(duì)于膽道感染患者常規(guī)進(jìn)行膽汁的細(xì)菌培養(yǎng)和藥物敏感性試驗(yàn)，根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果并結(jié)合臨床情況合理選擇抗菌藥物治療膽道感染，具有重要意義［7］。

整個(gè)治療過程中存在的不足是對(duì)患者感染嚴(yán)重程度未作足夠的療效評(píng)估。療效評(píng)估有助于合理抗感染治療。為防止抗感染過度與不足，需把握好經(jīng)驗(yàn)性治療和靶向治療轉(zhuǎn)換，包括病原學(xué)診斷的特異性和臨床治療反應(yīng)，如白細(xì)胞計(jì)數(shù)、分類、降鈣素原、C反應(yīng)蛋白、血乳酸、病灶分泌物病原體和/或培養(yǎng)等的動(dòng)態(tài)變化可協(xié)助判定感染診斷的正確性和治療的效果，這些都需要臨床藥師在以后的工作中不斷去實(shí)踐、提高。

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