美羅華治療初治B細(xì)胞性非霍奇金淋巴瘤39例療效及不良反應(yīng)評(píng)價(jià)

杜天贏，袁長吉

（吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院腫瘤中心，吉林 長春 130000）

非霍奇金淋巴瘤（NHL）是一種惡性程度很高的腫瘤，臨床較多見，發(fā)病率和死亡率均居全部惡性腫瘤的第5位［1］。NHC大多起源于B淋巴細(xì)胞，且多數(shù)有CD20表面抗原的表達(dá)，對(duì)常規(guī)放射治療（簡稱放療）、化學(xué)治療（簡稱化療）都比較敏感，但目前常規(guī)使用的CHOP化療方案長期緩解率不甚滿意，尚不足50%［2］。美羅華是一種人-鼠嵌合的單克隆抗體，在體內(nèi)可與CD20抗原特異性結(jié)合，通過一系列效應(yīng)殺滅癌變的細(xì)胞，可單用也可聯(lián)合化療藥物使用，可使NHL的長期緩解率大幅提高，國外資料顯示，其與化療藥物合用有效率可高達(dá)90%［3］。筆者回顧性評(píng)價(jià)了美羅華單藥或聯(lián)合化療與單用CHOP方案治療初治B細(xì)胞性NHL的臨床療效和不良反應(yīng)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2010年1月至2012年5月入住我科的B細(xì)胞性NHL患者85例，均經(jīng)病理組織學(xué)確診，存在書面報(bào)告，均為年齡滿18周歲的成年人，CD20抗原呈陽性，理化指標(biāo)證實(shí)NHL病情進(jìn)展，無化療禁忌證。排除合并嚴(yán)重心、肝、腎及內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病，精神病，合并其他腫瘤影響治療，腫瘤已累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)，妊娠期及哺乳期婦女，未完成治療中途退出，未簽署知情同意書者。依據(jù)治療方案的不同分為美羅華單藥或聯(lián)合化療組（簡稱美羅華組）39例和CHOP組46例。美羅華組中，男14例，女25例；年齡35～78歲，平均（63.7±11.3）歲；臨床病理分期為Ⅰ期7例，Ⅱ期11例，Ⅲ期10例，Ⅳ11例。CHOP組中，男17例，女 29例；年齡29～81歲，平均（64.4±12.7）歲；臨床病理分期為Ⅰ期9例，Ⅱ期14例，Ⅲ期11例，Ⅳ期12例。兩組患者性別、年齡以及臨床病理分期比較無顯著性差異（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

美羅華組給予利妥昔單抗注射液（商品名美羅華，規(guī)格為每瓶500mg∶50mL，上海羅氏制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20080053，批號(hào)為 SH0165，SH0169，SH0174）375mg /m2，將總量用 0.9% 氯化鈉注射液稀釋至1 g/L靜脈滴注，首次輸注滴速為30滴/分，使用前靜脈滴注5mg地塞米松；使用美羅華單藥者每周1次，連續(xù)使用5次，而聯(lián)合化療治療者在每周期化療開始前2 d滴注?；煼桨覆捎肅HOP方案，具體為環(huán)磷酰胺注射液（江蘇瑞恒醫(yī)藥股份有限公司，規(guī)格為每支 0.2 g，國藥準(zhǔn)字 H32020857）750mg/m2，化療第1天靜脈滴注；多柔比星注射液（商品名楷萊，規(guī)格為每支20 mg，默沙東＜中國＞有限公司，國藥準(zhǔn)字 H20090136，批號(hào)為20091109，20110326）50mg/m2，化療第 1 天靜脈滴注；長春新堿（廣東嶺南制藥有限公司，規(guī)格為每支1mg，國藥準(zhǔn)字H20065857，批號(hào)為 20100346）1.4 mg/m2，化療第 1天靜脈滴注；潑尼松片100mg，第1～5天口服。3周為1個(gè)療程，6個(gè)療程后評(píng)價(jià)療效。其中3例采用美羅華單藥化療，36例選擇美羅華聯(lián)合化療。CHOP組給予單用CHOP方案進(jìn)行化療，用藥方法同美羅華組中的化療方案，療程亦相同。

治療過程中密切觀察生命體征，并按時(shí)追蹤血常規(guī)、肝腎功能等指標(biāo)，如有異常及時(shí)對(duì)癥處理。所有病例均隨訪2年，觀察生存周期。

1.3 療效判定及不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

療效判定標(biāo)準(zhǔn)：參考世界衛(wèi)生組織（WHO）實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，完全緩解為病變完全消失超過1個(gè)月；部分緩解為病變減小至少50%，持續(xù)滿4周；疾病穩(wěn)定為腫塊減小不足50%，或是增大不超25%；疾病進(jìn)展為存在病變增大25%以上，或有新的病變。以前兩者合計(jì)為總有效。

不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：參考WHO標(biāo)準(zhǔn)分5級(jí)評(píng)價(jià)，0級(jí)為無不良反應(yīng)；Ⅰ級(jí)為輕度不良反應(yīng)；Ⅱ級(jí)為中度不良反應(yīng)；Ⅲ級(jí)為重度不良反應(yīng)；Ⅳ級(jí)為危及患者生命。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行處理，計(jì)數(shù)資料組間構(gòu)成比用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見表1和表2。治療后隨訪2年，美羅華組1年生存率為79.49%，2年生存率為69.23%，CHOP組分別為65.21%和36.96%，兩組1年生存率比較無顯著性差異（P＞0.05），2年生存率比較有顯著性差異（P＜0.05）。兩組患者主要不良反應(yīng)是骨髓抑制相關(guān)表現(xiàn)，給予細(xì)胞集落刺激因子多可順利治療；胸憋/呼吸困難、心悸等給予吸氧、調(diào)慢靜脈滴注速度以及給予地塞米松后多緩解；此外，多見的還有肝腎功能損傷、發(fā)熱、脫發(fā)、胃腸不適等，尚存在皮疹、貧血等。

表1 兩組患者療效比較［例（%）］

表2 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

3 討論

NHL在我國的發(fā)病率日益增高，而傳統(tǒng)的化療或放療的有效率在50%左右［4］，其中CHOP方案被認(rèn)為是最佳的化療方案，有效率在50% ～63%［5］，不能滿足患者的期望，且其尚存在易復(fù)發(fā)及耐藥快的特點(diǎn)。美羅華投入臨床應(yīng)用后，這一狀況得到了很大改觀，提高了該病的治療有效率［6］。

CD20抗原僅表達(dá)于B細(xì)胞系細(xì)胞組織［7］，如前B淋巴細(xì)胞、未成熟B淋巴細(xì)胞、成熟淋巴細(xì)胞等處，其他造血細(xì)胞系不表達(dá)；而NHL 95%發(fā)源于B細(xì)胞，癌變的B細(xì)胞CD20抗原仍然存在。美羅華能特異性地與CD20陽性的B細(xì)胞性NHL結(jié)合進(jìn)而發(fā)揮效應(yīng)。一般認(rèn)為，其作用機(jī)制為：細(xì)胞毒作用，美羅華與CD20結(jié)合后激活產(chǎn)生的效應(yīng)促發(fā)細(xì)胞介導(dǎo)產(chǎn)生細(xì)胞毒作用［8］，還可促進(jìn)相應(yīng)補(bǔ)體形成而有助于殺傷腫瘤細(xì)胞［9］；促敏作用，美羅華可增加化療藥物的敏感性，如氟達(dá)拉賓，使之更易對(duì)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生殺傷；有促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡的作用，這一作用通過與CD20結(jié)合產(chǎn)生。越來越多的研究顯示［4，7-8］，美羅華具有良好的臨床療效，尤其是與化療藥物合用療效更佳，單用有效率在30%～45%，但聯(lián)合化療后大幅增加至80% ～95%。本試驗(yàn)結(jié)果顯示，美羅華組總有效率為94.87%，遠(yuǎn)高于CHOP組的63.04%，臨床療效確切，同時(shí)完全緩解率也顯著更高，與已有的研究［8］報(bào)道一致。從長期隨訪結(jié)果來看，美羅華組的1年生存率和2年生存率明顯高于CHOP組?？梢?，無論是近期療效還是遠(yuǎn)期生存率，使用美羅華聯(lián)合化療方案療效均更佳。但研究結(jié)果也顯示，美羅華組有2例病情穩(wěn)定，無明顯緩解，分析臨床資料發(fā)現(xiàn)其均為單用美羅華而未配合使用CHOP方案，提示在臨床應(yīng)用中無禁忌證的情況下美羅華聯(lián)合化療更優(yōu)，單藥應(yīng)用療效欠佳。但Ruiz-Delgado等［7］發(fā)現(xiàn)，美羅華的血藥濃度與臨床療效呈正相關(guān)，有效者的血藥濃度高于無效者，這就需要思考美羅華用藥劑量的問題以及是否存在患者個(gè)體對(duì)該藥物代謝快的可能性。當(dāng)然，由于本研究觀察樣本偏少，尚不足以提出更有效的方案，這需要在以后的臨床工作中進(jìn)一步總結(jié)。

抗腫瘤藥物一般都有明顯不良反應(yīng)，尤其針對(duì)造血系統(tǒng)的抗腫瘤藥物，往往對(duì)骨髓的抑制十分明顯。但已有研究［10］顯示，美羅華不會(huì)增加化療的不良反應(yīng)，與化療聯(lián)合之后也不會(huì)增加。本試驗(yàn)結(jié)果顯示，無論是不良反應(yīng)的發(fā)生率還是嚴(yán)重程度，美羅華組和CHOP組無顯著性差異，這與文獻(xiàn)［11］報(bào)道一致。

綜上所述，美羅華在初治的B細(xì)胞性NHL中的應(yīng)用有其臨床價(jià)值，其與化療藥物聯(lián)合可作為該病初治臨床首選治療方案。另有研究顯示［7］，這一方案對(duì)復(fù)發(fā)性、難治性NHL也有顯著效果，期待更深入的研究。

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