NO及其代謝產(chǎn)物的生理作用及在顱腦創(chuàng)傷中的意義

摘要：目前的研究結(jié)果表明NO及其代謝產(chǎn)物在糖尿病及腎小球腎炎等疾病中產(chǎn)生量明顯增加，有可能參與復(fù)雜的病理過(guò)程，并且對(duì)糖尿病和腎小球腎炎的發(fā)展和轉(zhuǎn)歸具有重要的意義。在顱腦創(chuàng)傷患者中則有可能損傷神經(jīng)細(xì)胞，其具體的機(jī)制尚未完全闡明，但有可能還是主要通過(guò)血管擴(kuò)張，從而引起大量毒性物質(zhì)滲出所致，因此NO及其代謝產(chǎn)物的研究對(duì)上述疾病的走向和預(yù)后具有一定的影響。

關(guān)鍵詞：NO；代謝產(chǎn)物；生理機(jī)制

近年來(lái)發(fā)現(xiàn)NO以及代謝產(chǎn)物在顱腦創(chuàng)傷中參與多種生理功能，甚至可以直接影響患者的預(yù)后情況，本綜述對(duì)NO及其代謝產(chǎn)物的生理作用和在顱腦創(chuàng)傷中的作用進(jìn)行總結(jié)。

1 一氧化氮（NO）及一氧化氮代謝產(chǎn)物（NOx）

NO主要由NO合成酶（NOS）以L-精氨酸為基質(zhì)合成，而最近研究則認(rèn)為NO合成酶具有舒張血管、清除氧自由基、抑制白細(xì)胞粘附及血小板聚集，對(duì)血管平滑肌細(xì)胞游走、增殖等具有抑制作用，上述機(jī)制的最終作用則是保護(hù)血管。NO合成酶主要通過(guò)鏈接脂質(zhì)蛋白和細(xì)胞膜上的凹陷部分進(jìn)行調(diào)控，從而使磷酸結(jié)合，抑制其活性。并且通過(guò)作用于乙酰膽堿及緩激肽，從而引起Ca2+上升及下降，來(lái)實(shí)現(xiàn)NO合成酶與凹陷磷酸解離和結(jié)合。通過(guò)活化NO合成酶從而起到保護(hù)血管內(nèi)皮的作用，則是NO抗動(dòng)脈硬化的重要作用機(jī)制。HMG-COA還原酶能使NO合成酶亢進(jìn)，通過(guò)這一作用機(jī)制，NO則可以在一定程度上降低膽固醇水平。NO合成酶基因與內(nèi)皮依賴(lài)性擴(kuò)張反應(yīng)、血管收縮因子，新生的內(nèi)膜血管等具有密切的相關(guān)性。同時(shí)NO合成酶NO對(duì)于心肌具有保護(hù)作用。事實(shí)證明了由VEGF使eNOS活化，促進(jìn)血管新生。最近有報(bào)道認(rèn)為在VEGF的NO合成酶活化信息通過(guò)內(nèi)在的信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)介導(dǎo)。從而導(dǎo)致可溶性鳥(niǎo)苷酸激酶（sGC）的數(shù)量的改變，以及活性的亢進(jìn)，最終NO合成酶引起血管的彈性改變，產(chǎn)生抗動(dòng)脈硬化的作用，其作用的一部分是由于降低了高血壓而起作用的。這對(duì)預(yù)防動(dòng)脈硬化過(guò)程中，降壓治療的重要性有一個(gè)重新認(rèn)識(shí)。

NO代謝產(chǎn)物主要包括：亞硝酸鹽（NO2-）和硝酸鹽（NO3-），因NO的直接測(cè)定往往需要較為昂貴的設(shè)備和高消耗的材料費(fèi)用，而其代謝產(chǎn)物又相對(duì)穩(wěn)定，因此測(cè)定生物樣品中的NO3-和NO2-總量（NO3-/NO2-）可以間接反映NO水平。國(guó)內(nèi)外測(cè)定生物樣品中NO3-/NO2-的方法主要是還原法，即利用硝酸鹽還原酶或金屬鎘將NO3-還原為NO2-，再用Griess試劑測(cè)定NO2-濃度。此方法較為簡(jiǎn)單實(shí)用，在臨床中獲得廣泛應(yīng)用。

2 NO的生理作用

2.1 NO在腦血管疾病中的意義 田曉彥[1]等通過(guò)測(cè)定急性腦血管患者血清NO硝酸鹽含量而間接反映NO水平，并且通過(guò)與30例健康對(duì)照者的血清指標(biāo)進(jìn)行比較，證實(shí)NO在腦血管病的急性期具有非常重要的生理作用，在腦血管病的早期NO呈明顯的升高趨勢(shì)，從而說(shuō)明在病理狀態(tài)NO參與了腦卒中急性期血管的舒張作用，該實(shí)驗(yàn)證實(shí)在腦血管病患者中NO硝酸鹽明高于健康對(duì)照組.這可能與血管內(nèi)皮細(xì)胞受損而不能合成釋放NO有關(guān)。

2.2尿中NO及其代謝產(chǎn)物含量在慢性腎小球腎炎患者中的意義 NO是無(wú)色透明的氣體，體內(nèi)NO的具有很短的半衰期，約4s鐘，多數(shù)會(huì)被很快的還原成三價(jià)陰離子硝酸鹽，進(jìn)一步則還原成二價(jià)陰離子硝酸鹽。因此NO并不是最終側(cè)代謝產(chǎn)物，NO2-才是真正具有生物學(xué)意義的，但是通過(guò)測(cè)定NOx-（NO2-和NO3-）的量，則可以推算出NO的產(chǎn)生量，而事實(shí)上NOx-的量則與飲食具有很密切的關(guān)系。因此有必要在空腹?fàn)顟B(tài)下測(cè)定血液中NOx-的量，只有這樣得出的值才是比較準(zhǔn)確的。NOx-的代謝終產(chǎn)物則經(jīng)由腎臟排出，在腎小管有部分被重吸收，利用肌酐對(duì)體內(nèi)NOx-的值進(jìn)行矯正，通過(guò)公式NOx-/Cr可以測(cè)算體內(nèi)NO的量，有資料表明[2]慢性腎小球腎炎腎組織內(nèi)NO產(chǎn)生可能處于抑制或缺陷狀態(tài)，有學(xué)者對(duì)58例慢性腎小球腎炎患者按病理類(lèi)型分組研究發(fā)現(xiàn)，MsPGN和FSGS患者尿中NOx-/Cr降低，但MN和MCD患者未見(jiàn)明顯降低。慢性腎小球腎炎患者尿測(cè)定結(jié)果顯示該類(lèi)患者人群中NOx-/Cr明顯降低，膜性腎病、透明質(zhì)神兵患者尿中NOx-/Cr也呈現(xiàn)明顯的降低趨勢(shì)。Narita研究發(fā)現(xiàn)限制飲食中的L-精氨酸可以保護(hù)TGF-β誘導(dǎo)的腎小球硬化的腎功能。Okuda同樣則認(rèn)為適當(dāng)?shù)南拗芁-精氨酸的攝入量，在一定程度上可能會(huì)對(duì)TGF-β的表達(dá)具有降低作用。但事實(shí)上往往會(huì)隨真腎單位的破壞NO的含量會(huì)有明顯的上升，至于腎小球腎炎患者尿中NOx-/Cr比值臨床意義到底是什么，有待進(jìn)一步的臨床研究。

2.3 NO及其代謝產(chǎn)物在糖尿病患者血液中的含量及意義 NO由L-精氨酸經(jīng)NO合成酶NOSD催化合成NO與瓜氨酸。NOS有兩種類(lèi)型即結(jié)構(gòu)型（ONOSD）和誘導(dǎo)型（iNOSDO）胰腺B細(xì)胞內(nèi)ONOS含量極少ONOS催化合成少量NO介導(dǎo)葡萄糖引起胰島素的釋放。Kolb等認(rèn)為1型糖尿病就是由于機(jī)體免疫系統(tǒng)的“錯(cuò)誤識(shí)別”，導(dǎo)致大量NO的異常釋放誤傷了大量的正常胰島細(xì)胞，從而使胰島素分泌下降引起的。巨噬細(xì)胞和多核白細(xì)胞是介導(dǎo)自身免疫損傷重要的NO產(chǎn)生的細(xì)胞；由活化的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生IL-1B可誘導(dǎo)胰島B細(xì)胞iNOS表達(dá)。實(shí)驗(yàn)[3]證明由NO可造成DNA斷裂，從而降低細(xì)胞DNA的合成，從而最終導(dǎo)致B細(xì)胞活力降低及胰島細(xì)胞的損傷，從而導(dǎo)致糖尿病的形成。1型糖尿病主要是NO的大量釋放，極大地破壞了胰島B細(xì)胞所致。2型糖尿病時(shí)血管內(nèi)皮細(xì)胞血小板的功能在血糖的作用下發(fā)生變化血流改變，血管通透性增加組織缺氧等因素刺激NO釋放增加？但起病過(guò)程中沒(méi)有細(xì)胞因子和巨噬細(xì)胞的參與?？傊?，糖尿病患者NO代謝水平增加的意義需進(jìn)一步研究。

3 NO及其代謝產(chǎn)物在顱腦創(chuàng)傷中的意義

腦損傷后神經(jīng)細(xì)胞的損傷與NO/NOs系統(tǒng)有著密切的關(guān)系。研究表明不同皿型的NOS在腦損傷中的作用不同，有人認(rèn)為iNos可以促進(jìn)腦損傷后神經(jīng)細(xì)胞的凋亡，這一過(guò)程與cyt-c有著密切的關(guān)系，也有學(xué)者認(rèn)為iN0s產(chǎn)生的NO可以抑制神經(jīng)細(xì)胞的凋亡。而nNos對(duì)腦損傷后神經(jīng)細(xì)胞凋亡的影響尚末見(jiàn)報(bào)道。因此，在腦損傷后，nNOs和iNOs對(duì)神經(jīng)細(xì)胞凋亡的影響及其與Bcl.2、Fas的關(guān)系尚不明了。

綜上所述，NO及其代謝產(chǎn)物在糖尿病及腎小球腎炎等疾病中產(chǎn)生量明顯增加，有可能參與復(fù)雜的病理過(guò)程，并且對(duì)糖尿病和腎小球腎炎的發(fā)展和轉(zhuǎn)歸具有重要的意義。在顱腦創(chuàng)傷患者中則有可能損傷神經(jīng)細(xì)胞，其具體的機(jī)制尚未完全闡明，但有可能還是主要通過(guò)血管擴(kuò)張，從而引起大量毒性物質(zhì)滲出所致，這一重要的生理作用有可能對(duì)于我們改善顱腦創(chuàng)傷患者的致殘率和致死率具有非常積極的意義。

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[1]田曉彥，宋榮蓉，王玉蘭.急性腦血管疾病血漿c型利鈉肽和一氧化氮的臨床分析[J].中國(guó)急救醫(yī)學(xué)，2003，23（9）：664.

[2]陸文，王一平.慢性腎小球腎炎患者尿一氧化氮代謝產(chǎn)物測(cè)定及臨床意義初步研究[J].醫(yī)學(xué)信息，2011，24（2）：657-658.

[3]劉志發(fā)，吳醒身，王燕濱.糖尿病患者一氧化氮代謝產(chǎn)物改變的初步觀察[J].北京醫(yī)學(xué)，2000，22（5）：306-307.

編輯/羅茗柯