川芎嗪對(duì)蛛網(wǎng)膜下腔后腦血管痙攣的實(shí)驗(yàn)研究

摘要：目的 探討川芎嗪對(duì)蛛網(wǎng)膜下腔出血（SAH）后腦血管痙攣（CVS）的防治作用。方法 48只大鼠隨機(jī)分為空白組，對(duì)照組，實(shí)驗(yàn)組，采用枕大池注血法造模，觀察各組基底動(dòng)脈管徑的變化和血漿中內(nèi)皮素含量變化。結(jié)果 實(shí)驗(yàn)組基底動(dòng)脈管徑較對(duì)照組大，較空白組小，實(shí)驗(yàn)組內(nèi)皮素含量較對(duì)照組低，較空白組高。結(jié)論 川芎嗪對(duì)SAH后CVS有防治作用。

關(guān)鍵詞：蛛網(wǎng)膜下腔出血；腦血管痙攣；川芎嗪

腦血管痙攣（（CVS）是自發(fā)性蛛網(wǎng)膜下腔出血（SAH）嚴(yán)重的并發(fā)癥，遲發(fā)性腦血管痙攣出現(xiàn)SAH第3～10d，治療比較困難，致殘率及致死率均較高，是臨床上研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)[1]，本研究報(bào)告了川芎嗪（tetramethypyrazime，TMP）對(duì) SAH后CVS的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，并測(cè)量大鼠血漿中的ET的含量，來(lái)探討SAH后CVS的機(jī)制。

1 資料與方法

1.1對(duì)象及動(dòng)物模型的建立 健康新西蘭大白兔48只C（2000±200）g， 隨機(jī)分為三組：空白組、對(duì)照組、實(shí)驗(yàn)組各16只?？瞻捉M只穿刺不注血，實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組采用枕大池注血造模，術(shù)前禁食8h，禁水2h，稱質(zhì)量后置于固定盒中，10%水合氯醛（5mlkg）腹腔注射維持麻醉，空白組和對(duì)照組給予生理鹽水20ml腹腔注射，空白組只切開頭皮分離出枕骨大孔間隙，不注入新鮮動(dòng)脈血，實(shí)驗(yàn)組造模后第3、7、14d開始經(jīng)腹腔注射鹽酸川芎嗪液20mg/kg·d。

1.2標(biāo)本的采集 用10%水合氯醛以2.5ml/kg的劑量麻醉大鼠，后從心臟先用250ml 生理鹽水灌注，再用4%多聚甲醛溶液灌注，灌注完成后動(dòng)物四肢和頭部變硬，表示灌注順利，腦組織已經(jīng)固定。然后取整個(gè)腦干進(jìn)行石蠟包埋。取腦干的中下1/3段進(jìn)行連續(xù)切片，行HE染色，同時(shí)取大鼠靜脈血用放射免疫法測(cè)量血漿中ET。

2 結(jié)果

2.1大鼠生存情況的觀察 空白組大鼠穿刺后無(wú)意識(shí)喪失，運(yùn)動(dòng)自如，攝食和飲水幾乎正常。對(duì)照組、實(shí)驗(yàn)組大鼠二次注血后，出現(xiàn)意識(shí)障礙，可見呼吸節(jié)律不整齊，動(dòng)物蘇醒后，行走不穩(wěn)，活動(dòng)減少，攝食和飲水不能。

2.2顱內(nèi)血液大體分布的觀察 對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組大鼠蛛網(wǎng)膜下腔有廣泛的血液分布?？瞻捉M大鼠蛛網(wǎng)膜下腔無(wú)血液分布。

2.3基底動(dòng)脈大體形態(tài)、內(nèi)徑的變化 見表1。

空白組動(dòng)物基底動(dòng)脈周圍無(wú)凝血塊附著，基底動(dòng)脈組織結(jié)構(gòu)正常：二次注血模型的動(dòng)物在腦干腹側(cè)面可見散在的小的陳舊凝血塊殘留。對(duì)照組、實(shí)驗(yàn)組基底動(dòng)脈出現(xiàn)明顯管徑變窄，光鏡下見血管外膜和平滑肌層明顯增厚，內(nèi)膜出現(xiàn)皺折。內(nèi)皮細(xì)胞部分脫落，內(nèi)彈力板明顯皺折，胞漿濃染，胞核固縮，但是實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組相比，實(shí)驗(yàn)組較輕。和空白組相比，對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組均發(fā)生了明顯的血管痙攣，表現(xiàn)為基底動(dòng)脈的血管痙攣，血管厚度增加。各組間比較，基底動(dòng)脈直徑縮窄程度對(duì)照組最嚴(yán)重，實(shí)驗(yàn)組居中，各組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05）；血管厚度同樣，為對(duì)照組血管厚度最為顯著，其次為實(shí)驗(yàn)組，各組間均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05）。表明對(duì)照組血管痙攣程度最重，實(shí)驗(yàn)組居中，且各組間比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05）。

2.4血漿中內(nèi)皮素含量測(cè)定 見表2。

3 討論

SAH后CVS的發(fā)病機(jī)制尚未完全明了，蛛網(wǎng)膜下腔出血后血液和紅細(xì)胞崩解產(chǎn)物氧合血紅蛋白是CVS發(fā)生的第一推動(dòng)力，起著關(guān)鍵的作用，晚期是由于血液中代謝產(chǎn)物如含鐵血黃素，血紅蛋白、內(nèi)皮素等對(duì)血管壁影響所致[2]。

目前，ET是目前所知的作用最強(qiáng)的長(zhǎng)效收縮劑之一，其作用時(shí)間長(zhǎng)，且不易被清除，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，血管內(nèi)皮細(xì)胞、神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞都可產(chǎn)生ET， SAH后血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的ET是導(dǎo)致CVS的一個(gè)主要因素[3]，ET主要引起椎動(dòng)脈、基底動(dòng)脈和大腦中動(dòng)脈持久性收縮，ET與特異受體結(jié)合后，激活鳥苷酸環(huán)化酶，開放鈣通道，造成大量鈣離子內(nèi)流，產(chǎn)生血管痙攣，本實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)ET在蛛網(wǎng)膜下腔出血后血液中的含量是逐漸增高的，第7d升至高峰，第17d開始下降，與蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣的變化相一致。

川芎嗪是一種經(jīng)典的中藥，具有活血化瘀，清除氧自由基、抑制血小板聚集、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、抗脂質(zhì)過氧化等功能。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)川芎嗪還有預(yù)防腦血管痙攣的作用，其機(jī)制可能是通過抑制血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+內(nèi)流，從而抑制平滑肌的痙攣[4]。川芎嗪還可通過減少增多的白細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞來(lái)減輕炎癥反應(yīng)。此外，LPO是自由基與脂膜上不飽和脂肪酸反應(yīng)生成的，可導(dǎo)致細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)和功能受損。本實(shí)驗(yàn)證實(shí)川芎嗪具有防治SAH后CVS的作用，為臨床預(yù)防和治療蛛網(wǎng)膜下腔出血后的血管痙攣提供了新的思路，并為進(jìn)一步開發(fā)中藥川芎嗪的臨床藥效，闡明其作用機(jī)制提供線索。

參考文獻(xiàn)：

[1]Hickey J，Buckley D.Cerebral aneurysms.In：Hick J，ed.The Clinical Practice of Neurological and Neurological Nursing.5th ed.Philadelphia：Lippinco Williams；2003：523-548.

[2]Kim CJ，kim，KW，Park，JW，etal，erythrocyte lysate-induced contraction of rabbit cerebral artery.Neurol Res，1999，21（7）：705-711.

[3]Zubov AY，Rollins KS，Parent AD，etal，mechanism of endothelin-linduced contraction in rabbitbasiar artery.Stroke，2003，31（2）：526-2533.

[4]郭春燕，等.川芎嗪的藥理作用與臨床應(yīng)用研究進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)綜述，2001，7（7）：427-436.

編輯/哈濤