年輕女性子宮內(nèi)膜癌保留生育功能的治療

摘要：子宮內(nèi)膜癌是最常見的婦科惡性腫瘤之一，且呈全球性年輕化趨勢(shì)，因此對(duì)于年輕女性選擇保留生育功能的治療顯得尤為重要，但同時(shí)也必須面對(duì)病情進(jìn)展、耐藥、腫瘤復(fù)發(fā)，甚至死亡等風(fēng)險(xiǎn)。近年來，如何為年輕女性選擇最佳的治療方案，進(jìn)行了一系列研究。本文就年輕女性子宮內(nèi)膜癌保留生育功能的治療作一綜述。

關(guān)鍵詞：子宮內(nèi)膜癌；年輕女性；保留生育功能

Research Progress on Fertility-preserving Treatment for Young Women with Endometrial Carcinoma

XU Ya-hui

（Tianjin Jinghai Hospital， Tianjin 301600 ，China）

Abstract：Endometrial carcinoma is one of the most common gynecologic malignant tumors， and presents a trend of younger in a global scope， it is particularly important for young women to choose the fertility-preserving treatment. but also have to face the？disease progression，resistance，recurrence，or death. In recent years，how to choose the best treatment for young women， a series of studies have been carried out.The treatment on fertility- preservation for young women with Endometrial carcinoma is reviewed.

Key words：Endometrial carcinoma； Young women； Fertility-preserving treatment

子宮內(nèi)膜癌是最常見的婦科惡性腫瘤之一，多見于圍絕經(jīng)期及絕經(jīng)后婦女，但也有部分患者較年輕，且年輕患者比例不斷增加，呈全球性年輕化趨勢(shì)，40歲以下的年輕婦女子宮內(nèi)膜癌占子宮內(nèi)膜癌發(fā)病總數(shù)的2.1%～14.4%[1]，其中約80%未曾生育或仍有生育愿望。子宮內(nèi)膜癌的常見手術(shù)方式為全子宮及雙側(cè)附件切除伴淋巴清掃，術(shù)后患者永久性失去生育功能，加之雌激素缺乏帶來一系列更年期癥狀，給年輕患者的生活質(zhì)量帶來了影響。因此，如何保留年輕子宮內(nèi)膜癌患者的生育功能成為亟待解決的問題。本文就這一問題綜述如下。

1年輕女性子宮內(nèi)膜癌保留生育功能的安全性

子宮內(nèi)膜癌保留生育功能治療的理想結(jié)果是既能獲得成功的妊娠，又不會(huì)發(fā)生腫瘤所引起的不良結(jié)局[2]。

年輕子宮內(nèi)膜癌患者的腫瘤多處于I期且具有分化程度較高（G1～G2）、極少發(fā)生肌層浸潤(rùn)的特點(diǎn)，預(yù)后較好；此外，這些患者發(fā)生卵巢轉(zhuǎn)移和輸卵管轉(zhuǎn)移的可能性較低，發(fā)生率分別為5%和1.49%，這些特點(diǎn)都從一定程度上保證了保留生育功能的可行性和安全性[3]。由于子宮內(nèi)膜癌發(fā)展緩慢，在診治過程中又強(qiáng)調(diào)子宮內(nèi)膜活檢的監(jiān)測(cè)，對(duì)孕激素治療反應(yīng)不好的頑固病例，可以及時(shí)發(fā)現(xiàn)，及時(shí)手術(shù)切除子宮，不會(huì)影響預(yù)后[2]。Kim等[4]報(bào)道16例放置左炔諾孕酮宮內(nèi)節(jié)育器聯(lián)合口服醋酸甲羥孕酮（medroxyprogesterone acetate，MPA）的Ia期子宮內(nèi)膜癌年輕患者，隨訪16～50個(gè)月，總的完全緩解率高達(dá)87.5%（14/16），無一例出現(xiàn)病情進(jìn)展。李春梅等[5]報(bào)道8例早期子宮內(nèi)膜癌患者行宮腔鏡電切聯(lián)合孕激素治療，隨訪11～77個(gè)月，6例患者在術(shù)后3～6個(gè)月獲得完全緩解，1例患者在術(shù)后5個(gè)月發(fā)現(xiàn)局部腫瘤復(fù)發(fā)，隨后進(jìn)行子宮加雙側(cè)附件切除；4例患者在治療結(jié)束后自然受孕，其中3例健康分娩；隨訪期間8例患者均無瘤存活。近期的一項(xiàng)循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)表明[6]，保留生育功能治療的總體緩解率達(dá)76.2%，復(fù)發(fā)率為40.6%，活產(chǎn)率為28%。由此可見，保留生育功能的治療是可行的。

2 年輕女性子宮內(nèi)膜癌保留生育功能的適應(yīng)證與禁忌證

子宮內(nèi)膜癌患者保留生育功能治療存在病情進(jìn)展、耐藥、腫瘤復(fù)發(fā)，甚至死亡等風(fēng)險(xiǎn)，所以應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)證與禁忌證并充分病情告知。

一般認(rèn)為同時(shí)滿足下列條件者才可進(jìn)行保留生育功能的治療：①年齡<40歲，有強(qiáng)烈、迫切的生育要求；②臨床期別早（Ia期），MRI顯示無肌層浸潤(rùn)和宮頸受累的證據(jù)；③組織學(xué)類型為子宮內(nèi)膜樣腺癌；④腫瘤分化程度為高中分化；⑤免疫組化染色確定雌孕激素受體陽性[7]；⑥無腫瘤子宮外轉(zhuǎn)移；⑦無相關(guān)藥物和器具應(yīng)用禁忌；⑧患者依從性好、便于隨訪；⑨自愿選擇保留生育功能的治療并簽署知情同意書。

對(duì)于具有下列高危因素者，不宜進(jìn)行保留生育功能的治療：①非內(nèi)膜樣腺癌，包括漿液性腺癌、透明細(xì)胞癌和癌肉瘤，以及混合細(xì)胞腺癌和未分化癌；②腫瘤分化程度為低分化；③免疫組化染色提示孕激素受體陰性；④MRI顯示病變侵犯肌層或?qū)m頸；⑤合并子宮內(nèi)膜結(jié)核或嚴(yán)重子宮畸形；⑥合并孕激素類藥物應(yīng)用禁忌，如：嚴(yán)重的肝腎疾病、凝血功能障礙、既往有血栓形成、血栓栓塞史、合并其他嚴(yán)重惡性腫瘤或腦膜瘤；⑦合并卵巢轉(zhuǎn)移；⑧依從性差，無法按時(shí)復(fù)診。

3治療

由于子宮內(nèi)膜癌常較早出現(xiàn)臨床癥狀，診斷時(shí)多為早期，預(yù)后較好，并且對(duì)于激素治療有效，所以對(duì)于年輕女性子宮內(nèi)膜癌的治療目的不僅是減少復(fù)發(fā)、延長(zhǎng)生存時(shí)間，而且還應(yīng)在保證預(yù)后的基礎(chǔ)上酌情保留其生育功能。年輕的子宮內(nèi)膜癌多為I型（雌激素依賴型），往往是在子宮內(nèi)膜增生過長(zhǎng)或非典型增生的基礎(chǔ)上發(fā)展而來，由于子宮內(nèi)膜不典型增生及子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生與持續(xù)無對(duì)抗的雌激素作用有關(guān)，所以部分多囊卵巢綜合征及不孕婦女易患此病，這部分患者多希望保留生育功能。子宮內(nèi)膜癌保留生育功能的治療方式主要是激素療法。

3.1孕激素 孕激素是目前治療子宮內(nèi)膜癌的主要藥物，其作用機(jī)制是降低雌激素受體表達(dá)以及通過細(xì)胞內(nèi)酶系統(tǒng)拮抗雌激素的作用，并通過對(duì)性激素結(jié)合蛋白及生長(zhǎng)因子產(chǎn)生影響，直接干擾癌細(xì)胞代謝[8]。常用MPA、MA（醋酸甲地孕酮），但對(duì)于用藥劑量和持續(xù)用藥時(shí)間，由于目前缺少高質(zhì)量研究證據(jù)，尚缺少統(tǒng)一的給藥方案。有文獻(xiàn)[9]報(bào)道，MPA治療劑量為100～800mg/d口服，治療時(shí)間為4～14個(gè)月，也有文章[7]顯示MPA為200～500mg/d口服，孕激素的用藥劑量并非越大越好，美國GOG的研究指出MPA口服1000mg/d與200mg/d相比，有效率并沒有提高。Shirali等[10]對(duì)16例接受MPA（160mg/d）治療的年輕要求生育的子宮內(nèi)膜癌患者，10例（62.5%）對(duì)治療有反應(yīng)，6例（37.5%）對(duì)治療無反應(yīng)，4例（25%）患者成功分娩后行全子宮切除術(shù)。MA劑量為160～320 mg/d口服，Eftekhar等[11]研究應(yīng)用MA治療21例Ia期高分化子宮內(nèi)膜癌，初始劑量160 mg/d，連用3個(gè)月。治療過程中，所有患者每個(gè)月行宮腔鏡檢查、子宮內(nèi)膜細(xì)胞學(xué)檢查及超聲檢查。診斷性刮宮病理正?？芍委?個(gè)月；病理仍為異常，劑量增加至320 mg/d，連用3個(gè)月再次診刮，若異常建議手術(shù)治療，正常繼續(xù)治療3個(gè)月。結(jié)果顯示18例（85.71%）治療有效，13例320 mg/d治療有效，5例妊娠，3例復(fù)發(fā)，認(rèn)為對(duì)于保守治療無效患者提高M(jìn)A劑量至320 mg/d可能有效，并無嚴(yán)重不良反應(yīng)。

此外，第四代孕激素地諾孕素，具有高效的腫瘤抑制效應(yīng)，尤其對(duì)于MPA耐藥細(xì)胞，地諾孕素同樣表現(xiàn)出抑制效應(yīng)[12]，具有良好的應(yīng)用前景。

3.2其他藥物 對(duì)于使用孕激素后無反應(yīng)的患者，可在排除疾病進(jìn)展后短期聯(lián)合使用他莫西芬或促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑（GnRHa）如達(dá)菲林、抑那通、諾蘭德。他莫西芬是選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，聯(lián)合孕激素治療克服了單獨(dú)持續(xù)使用孕激素治療子宮內(nèi)膜癌造成的患者子宮內(nèi)膜孕激素受體敏感性下調(diào)。GnRHa通過降低外周GnRHa受體的敏感性抑制性腺軸抑制雌激素分泌，從而起到抑制腫瘤細(xì)胞增殖的作用[13]。他莫西芬用量為20 mg/d，抑那通為3.75 mg/月。

3.3宮腔鏡電切聯(lián)合孕激素 對(duì)于子宮內(nèi)膜癌病灶孤立的患者，可先用宮腔鏡局部切除病變組織和病灶下肌層，術(shù)后再用孕激素治療。Mazzon等[14]報(bào)道6例有保守治療指征的年輕子宮內(nèi)膜癌患者，行宮腔鏡下病灶切除術(shù)，術(shù)后第5d開始服用MA 160 mg/d并持續(xù)6個(gè)月，患者均無復(fù)發(fā)，4例患者成功懷孕并分娩。此種手術(shù)需保證切緣陰性，而且子宮組織切除不宜過多，否則會(huì)導(dǎo)致宮腔形態(tài)嚴(yán)重改變，影響術(shù)后妊娠。

3.4左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)（曼月樂） 近年來有使用曼月樂治療子宮內(nèi)膜癌的報(bào)道，植入曼月樂后可每3～6個(gè)月復(fù)查一次，每次行內(nèi)膜活檢，如無疾病進(jìn)展，總使用時(shí)間為1年。李瑜等[15]對(duì)經(jīng)組織病理學(xué)確診為子宮內(nèi)膜增殖性病變及早期子宮內(nèi)膜癌的15例患者放置曼月樂，放置后每3個(gè)月1次行子宮內(nèi)膜組織病理檢查，3～9個(gè)月后所有病變內(nèi)膜均轉(zhuǎn)化呈分泌期子宮內(nèi)膜或子宮內(nèi)膜間質(zhì)呈蛻膜樣變。但有學(xué)者發(fā)現(xiàn)含孕酮IUD沒能阻止子宮內(nèi)膜不典型增生發(fā)展為子宮內(nèi)膜癌，所以能否單獨(dú)使用含孕酮IUD仍有爭(zhēng)議。韓國學(xué)者對(duì)5例患者行聯(lián)合MPA 500 mg/d口服及含孕酮IUD治療，4例完全緩解，1例部分緩解[7]，Kim等[4]亦有聯(lián)合治療的報(bào)道。

4 年輕女性子宮內(nèi)膜癌保留生育功能的風(fēng)險(xiǎn)

4.1與手術(shù)病理分期的準(zhǔn)確性相比較，影像學(xué)檢查與活檢病理資料不如前者準(zhǔn)確性高，Meta分析顯示[16]，內(nèi)膜活檢檢出子宮內(nèi)膜癌的敏感度約為90%，所以對(duì)于子宮內(nèi)膜癌患者的臨床分期可能存在低估的風(fēng)險(xiǎn)，而導(dǎo)致患者延誤病情，失去治療良機(jī)。

4.2雖然保守治療的方法很多，但并不是每個(gè)患者都能通過治療使病情得到有效的控制，少數(shù)患者會(huì)出現(xiàn)耐藥、病情進(jìn)展、腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，使后續(xù)治療難度加大，甚至失去治療機(jī)會(huì)。

4.3雖然保守治療成功，但因其他原因難以自然受孕或助孕失敗或妊娠流產(chǎn)。所以，治療前必須向患者充分說明保守治療的利弊風(fēng)險(xiǎn)。

5 年輕女性子宮內(nèi)膜癌保留生育功能治療期間的隨訪

對(duì)于保留生育功能的子宮內(nèi)膜癌患者，必須進(jìn)行長(zhǎng)期密切的隨診，不僅要密切監(jiān)測(cè)子宮病灶的局部復(fù)發(fā)，而且還應(yīng)密切監(jiān)測(cè)同時(shí)存在的卵巢腫瘤。每3個(gè)月復(fù)查一次陰道超聲，每3～6個(gè)月行子宮內(nèi)膜活檢及宮頸涂片，在活檢陰性后可再鞏固治療3個(gè)月，若治療6個(gè)月，病理學(xué)仍無明顯改善，則應(yīng)再進(jìn)行全面評(píng)估，考慮放棄保留生育功能的治療，改行手術(shù)治療，以減少遠(yuǎn)期的發(fā)病率和死亡率。子宮內(nèi)膜活檢以宮腔鏡檢查為宜，目前的證據(jù)顯示，子宮內(nèi)膜癌患者接受宮腔鏡檢查后，發(fā)生腹水癌細(xì)胞陽性的風(fēng)險(xiǎn)不會(huì)增加，而宮腔鏡有助于判斷子宮內(nèi)膜病灶的范圍[17]。Cicinelli等[18]將140例經(jīng)手術(shù)分期的子宮內(nèi)膜癌患者按是否行宮腔鏡檢查分為兩組，平均隨訪62個(gè)月，發(fā)現(xiàn)宮腔鏡檢查并不增加子宮內(nèi)膜癌患者腫瘤細(xì)胞腹腔播散及盆腔復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，也不影響患者的總體生存率、盆腔復(fù)發(fā)率及無病生存率。此外，隨訪期間還應(yīng)常規(guī)進(jìn)行盆腔核磁檢查，一般每6個(gè)月～1年復(fù)查一次[19]。

6 年輕女性子宮內(nèi)膜癌保留生育功能治療后的生育問題

妊娠是保留生育功能的最終目的，但由于這些患者通常伴有影響生育功能的其他因素，如多囊卵巢綜合征等導(dǎo)致排卵功能障礙的疾病，所以治療成功后的妊娠率很難確定。鑒于子宮內(nèi)膜癌保守治療后存在復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，因此，宜及早妊娠。對(duì)于無不孕史的患者可在治療結(jié)束后嘗試自然妊娠，3個(gè)月后若無法自然受孕，應(yīng)及時(shí)進(jìn)行夫婦雙方生育力的評(píng)估，選擇相應(yīng)的輔助生殖技術(shù)；對(duì)于有不孕史的患者可在治療結(jié)束后直接接受促排卵治療或輔助生殖技術(shù)，目前沒有證據(jù)表明輔助生殖技術(shù)會(huì)增加子宮內(nèi)膜癌復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。毛愉燕等[20]報(bào)道3例子宮內(nèi)膜癌保守治療成功獲得妊娠，并且首次生育后隨訪時(shí)間均已超過5年，未行根治性手術(shù)。

7年輕女性子宮內(nèi)膜癌保留生育功能完成生育后的治療

由于子宮內(nèi)膜癌保留生育功能治療患者的復(fù)發(fā)率高達(dá)40.6%，所以必須重視手術(shù)的必要性和病變逆轉(zhuǎn)后的臨床監(jiān)測(cè)，但對(duì)于生育完成后的治療，目前沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，多數(shù)學(xué)者提出分娩后手術(shù)治療[7]，也有學(xué)者建議可嚴(yán)密觀察，對(duì)于剖宮產(chǎn)者，需在術(shù)中進(jìn)行全面探查，對(duì)于自然分娩者，需在產(chǎn)后6 w行診刮術(shù)[3]。

8 結(jié)論

綜上所述，年輕女性子宮內(nèi)膜癌保留生育功能的治療是安全有效并且切實(shí)可行的，但必須慎重選擇病例并充分病情告知，治療期間嚴(yán)密監(jiān)測(cè)，緩解后及早妊娠，不能自然受孕者，可行輔助生殖治療，分娩后亦需嚴(yán)密觀察或行手術(shù)治療。

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編輯/肖慧