脂聯(lián)素與結(jié)直腸癌相關(guān)性的研究進(jìn)展

摘要：結(jié)直腸癌是消化系統(tǒng)常見病，隨著人們生活水平的提高，飲食結(jié)構(gòu)的改變，其在我國發(fā)病率逐年上升，由于它與肥胖密切相關(guān)，所以隸屬于肥胖相關(guān)性腫瘤。肥胖作為結(jié)直腸癌的高危因素，其衡量的重要指標(biāo)便是脂肪組織，脂肪組織在受到機(jī)體刺激后能夠分泌多種細(xì)胞因子，脂聯(lián)素就是其中之一。近年研究發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素（Adiponectin，ADP）作為脂肪細(xì)胞分泌的一種生物活性物質(zhì)，是迄今為止所發(fā)現(xiàn)的唯一與肥胖呈負(fù)相關(guān)的細(xì)胞因子，有降低甘油三酯和血糖水平，改善胰島素抵抗（IR），保護(hù)心血管內(nèi)皮功能和抑制動脈粥樣硬化形成等作用，其與肥胖相關(guān)性腫瘤的關(guān)系越來越受到人們的關(guān)注。以下對脂聯(lián)素與結(jié)直腸癌的相關(guān)性作一綜述 ，希望能為結(jié)直腸癌的防治提供新的思路和方法。

關(guān)鍵詞：脂聯(lián)素；結(jié)直腸癌；肥胖相關(guān)性腫瘤

1脂聯(lián)素與結(jié)直腸癌的相關(guān)性

1.1脂聯(lián)素概述 人體的脂肪組織不僅是能量存儲場所，更是一個(gè)巨大的分泌器官，它受到體內(nèi)代謝異常以及外來刺激時(shí)可以分泌脂聯(lián)素、抵抗素、前列腺素E2等。其中脂聯(lián)素廣泛分布于多種器官組織中，參與細(xì)胞新陳代謝及炎癥等相關(guān)反應(yīng)[1]、炎癥、胰島素抵抗、代謝綜合癥、心血管疾病和癌癥的發(fā)生均與之關(guān)系密切[2-4]。其主要通過信號轉(zhuǎn)導(dǎo)功能改善糖脂代謝、調(diào)節(jié)胰島素抵抗、抗血管生成而達(dá)到抗腫瘤的效果[5，6]。

脂聯(lián)素的首次發(fā)現(xiàn)是在1995年，由Scherer等從鼠的脂肪細(xì)胞分化克隆時(shí)分離出一種蛋白，后被命名為脂聯(lián)素。此后還發(fā)現(xiàn)在單核細(xì)胞、心肌細(xì)胞、胎兒組織等其他組織中，也可以分泌脂聯(lián)素，但以脂肪組織為主。人脂聯(lián)素由244個(gè)氨基酸組成 （鼠的脂聯(lián)素由 247個(gè)氨基酸組成 ），包括 N端信號肽、氨基端非螺旋功能區(qū)、膠原結(jié)構(gòu)域以及C端球形結(jié)構(gòu)域，翻譯后修飾為8種不同的同源蛋白。人脂聯(lián)素的基因全長約17 kb，位于染色體3q27，由3個(gè)外顯子和2個(gè)內(nèi)含子組成。ADP在血漿中有較高的濃度（5～30μg/mL），占人體血漿蛋白的0.01%，為常見激素的3倍。ADP含有膠原樣結(jié)構(gòu)域和球形結(jié)構(gòu)域，依靠其球形結(jié)構(gòu)域形成三聚體，再通過膠原樣結(jié)構(gòu)域的相互作用，形成具有更高分子量的復(fù)合體。ADP 在血清以低分子量六聚體和高分子量復(fù)合體形式存在。高分子量復(fù)合體是ADP 代謝作用的主要活性形式。目前發(fā)現(xiàn)有ADP受體1（AdipoR1）和ADP受體2（AdipoR2），全身各組織均可見AdipoR1表達(dá)，主要在骨骼肌細(xì)胞中豐富表達(dá)，對球狀脂聯(lián)素具高度親和性，對全長脂聯(lián)素的親和性則很低；脂聯(lián)素2型受體（AdipoR2）主要在肝臟中豐富表達(dá)，對球狀脂聯(lián)素和全長脂聯(lián)素均具中度親和性，說明不同受體對脂聯(lián)素敏感性不同。

1.2脂聯(lián)素與結(jié)直腸癌的關(guān)系 近年來，有些研究支持血清脂聯(lián)素與結(jié)直腸癌的發(fā)生相關(guān)，他們認(rèn)為脂聯(lián)素濃度的降低是大腸癌發(fā)病的危險(xiǎn)因素。2005年，Wei等[7]第一次報(bào)道了男性血漿中脂聯(lián)素濃度與大腸癌之間的關(guān)系。該研究組在1993～1995年間收集了18225例健康男性的血標(biāo)本進(jìn)行前瞻性的病例對照研究，之后一直隨訪至2002年，一共有179例發(fā)生大腸癌。他們對這些男性血漿中的脂聯(lián)素進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素最高濃度者大腸癌的發(fā)生率僅是最低濃度者的58%。因此他們得出結(jié)論，血清脂聯(lián)素的水平和大腸癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)。另外Otake等[8]選擇年齡在40歲以上的結(jié)腸直腸腫瘤和健康者進(jìn)行流行病學(xué)的病例對照研究，檢測內(nèi)臟脂肪面積和血清脂聯(lián)素濃度。發(fā)現(xiàn)結(jié)腸直腸腫瘤患者較無息肉者內(nèi)臟脂肪面積明顯增加2倍（OR=2.19） ，血清脂聯(lián)素濃度明顯降低（OR=0.24），內(nèi)臟脂肪面積與血清脂聯(lián)素濃度呈負(fù)相關(guān)（P<0.01）。他在另一項(xiàng)橫斷面研究中[9]，選取124例男性住院者（47例腺瘤、34例早期大腸癌、17例進(jìn)展期大腸癌和26例對照組），研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素水平降低明顯增加早期結(jié)直腸癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，對于結(jié)直腸腺瘤和早期結(jié)直腸癌來說，低脂聯(lián)素水平是一個(gè)比高甘油三酯（TG）和高體重指數(shù)（BMI）更強(qiáng)的危險(xiǎn)因素[10]。然而，對于進(jìn)展期結(jié)直腸癌來說，低脂聯(lián)素水平不能作為一個(gè)明顯的危險(xiǎn)因素。Kumor等[11]最近對37例結(jié)腸直腸腺瘤患者、36例結(jié)腸直腸癌患者及25例健康對照者用ELISA法檢測血清脂聯(lián)素及瘦素濃度，發(fā)現(xiàn)結(jié)腸直腸癌患者的血清脂聯(lián)素和瘦素濃度低于結(jié)腸直腸腺瘤患者 （P<0.05），并明顯低于健康對照者（P<0.01）。另外，畸變的隱窩灶也被認(rèn)為是結(jié)直腸癌的癌前病變，Takahashi等[12]就結(jié)直腸癌一些危險(xiǎn)因素與畸變的隱窩灶之間進(jìn)行回歸分析，發(fā)現(xiàn)畸變的隱窩灶數(shù)量與血漿脂聯(lián)素呈負(fù)相關(guān)，支持血漿脂聯(lián)素濃度的降低是結(jié)直腸癌的危險(xiǎn)因素。

進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素的表達(dá)不僅與大腸癌的發(fā)生呈負(fù)相關(guān)，而且與腫瘤的分化程度、臨床分期及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。尹福忠等[13]對63例結(jié)直腸癌患者進(jìn)行分析，取結(jié)腸直腸癌組織和同一患者距癌組織5cm的遠(yuǎn)端正常結(jié)腸組織，應(yīng)用免疫組化法檢測脂聯(lián)素在結(jié)腸組織中的表達(dá)及定位，并應(yīng)用圖象分析系統(tǒng)對其陽性表達(dá)結(jié)果進(jìn)行半定量分析，結(jié)果表明脂聯(lián)素均勻表達(dá)于正常結(jié)腸組織腺管的腺胞細(xì)胞膜及細(xì)胞漿，而脂聯(lián)素在結(jié)腸直腸癌組織細(xì)胞的胞膜及胞漿表達(dá)，其陽性細(xì)胞呈散在、片狀或灶狀分布，陽性區(qū)域面積占總面積的百分比與正常結(jié)腸組織比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）；在結(jié)腸直腸癌組織中，從高分化組到中分化組、低分化組，脂聯(lián)素表達(dá)逐漸下降，各組間陽性區(qū)域面積占總面積百分比的比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。Jeong-Sik Byeon等[14]選擇730例外科手術(shù)切除的結(jié)直腸癌標(biāo)本，隨機(jī)的抽取100例進(jìn)行免疫組化研究，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，AdipoR1的陽性率是72%，AdipoR2的陽性率是68%，同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)，患者的體重指數(shù)和脂聯(lián)素受體的表達(dá)水平?jīng)]有相關(guān)性，AdipoR1的表達(dá)水平和腫瘤的臨床病理學(xué)分級具有相關(guān)性，AdipoR1在高分化和中分化腺癌的表達(dá)水平明顯高于低分化腺癌。AdipoR2的表達(dá)和腫瘤細(xì)胞的病理學(xué)分級、分化密切相關(guān)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，AdipoR2的表達(dá)和腫瘤的AJCC分期與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。梅耀玲等[15]應(yīng)用免疫組織化學(xué)SABC法檢測42例大腸癌組織、20例大腸腺瘤和42例大腸正常黏膜組織中脂聯(lián)素的表達(dá)情況，以圖像分析軟件進(jìn)行半定量測定。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，正常大腸組、腺瘤組中脂聯(lián)素均勻表達(dá)于大腸組織腺管的腺胞細(xì)胞膜及細(xì)胞漿，大腸癌組中脂聯(lián)素在腫瘤細(xì)胞的胞膜及胞漿少量表達(dá)，染色淺，陽性細(xì)胞呈散在、片狀或灶狀分布，脂聯(lián)素在正常組、腺瘤組和大腸癌組的表達(dá)依次減少 （43.03±4.89、38.71±6.80、15.55±3.81），大腸癌組與正常對照組、腺瘤組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），其表達(dá)水平與大腸癌的分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、Dukes分期有關(guān)。Go1u等[16]通過檢測36例大腸癌組和37例對照組的血漿脂聯(lián)素和抵抗素水平以及肥胖和胰島素抵抗程度， 結(jié)果發(fā)現(xiàn)大腸癌組的胰島素水平和HOMA法胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-R指數(shù)）明顯高于對照組，而大腸癌組脂聯(lián)素水平明顯低于對照組。脂聯(lián)素與胰島素和HOMA-IR發(fā)生負(fù)相關(guān)，并且也與大腸癌分期程度負(fù)相關(guān)，Ⅳ期大腸癌患者的血清脂聯(lián)素水平低于Ⅱ、Ⅲ期的患者（P< 0.05）。這些研究結(jié)果提示，脂聯(lián)素可能在大腸癌的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。

Nakajima等[17]在一項(xiàng)橫斷面研究中發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素的水平和大腸腺瘤的數(shù)量呈負(fù)相關(guān)，而和腺瘤的大小沒有關(guān)系。因此他們得出結(jié)論，脂聯(lián)素可以作為大腸腺瘤的一個(gè)的生物標(biāo)記物。

循環(huán)脂聯(lián)素水平與大腸癌呈負(fù)相關(guān)，可能通過脂聯(lián)素受體對大腸癌組織有影響。Yoneda K等[18]選擇日本橫濱大學(xué)附屬醫(yī)院的2007年4月～9月的34例病例，這些病例均被病理學(xué)確診為結(jié)直腸腺癌。他們應(yīng)用RT-PCR、Western blotting和免疫組化的方法檢測正常結(jié)腸黏膜和結(jié)腸癌組織中脂聯(lián)素受體的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)在正常結(jié)腸上皮細(xì)胞和結(jié)腸癌細(xì)胞中均有脂聯(lián)素受體1和脂聯(lián)素受體2的表達(dá)。在正常結(jié)腸上皮細(xì)胞AdipoRs主要表達(dá)在細(xì)胞質(zhì)中，特別是在細(xì)胞核附近。在腫瘤細(xì)胞，陽性細(xì)胞AdipoRs散在分布于細(xì)胞質(zhì)中。這些結(jié)果表明，脂聯(lián)素可能通過脂聯(lián)素受體的介導(dǎo)在大腸癌發(fā)生過程中發(fā)揮作用。但需要更多的研究來闡明被脂聯(lián)素活化的脂聯(lián)素受體的作用及其下游的信號傳導(dǎo)機(jī)制。Williams等[19]采用自身對照的方法對大腸腺癌組織和正常大腸組織脂聯(lián)素受體的表達(dá)進(jìn)行檢測。發(fā)現(xiàn)在大腸腺癌癌組織中adipoR1和adipoR2表達(dá)陽性率分別是95%和88%，而非癌組織adipoR1和adipoR2的表達(dá)率僅為8%和0，用RT-PCR對adipoR1的表達(dá)進(jìn)行檢測也發(fā)現(xiàn)癌組織中的表達(dá)率約是非癌組織的1.6倍。但在胃腸道間質(zhì)瘤患者中，脂聯(lián)素受體在腫瘤標(biāo)本與非腫瘤標(biāo)本中的表達(dá)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

然而也有研究不支持脂聯(lián)素與結(jié)腸直腸腫瘤的發(fā)生相關(guān)，Lukanova等[20]選擇381例結(jié)腸直腸腫瘤患者，其中有237例結(jié)腸癌（62%），144例直腸癌（38%），留取他們診斷之前（≥3個(gè)月）的血清脂聯(lián)素標(biāo)本，隨機(jī)選擇 381例年齡（±1歲）、留取血樣時(shí)間（±2個(gè)月）相匹配的對照患者，采用雙抗體放射免疫分析法測定血清脂聯(lián)素及瘦素水平。研究發(fā)現(xiàn)血清脂聯(lián)素與各水平瘦素之間呈負(fù)相關(guān)（P<0.001），血清脂聯(lián)素與C肽之間無相關(guān)關(guān)系。而病例組與對照組相比，血清脂聯(lián)素平均水平非常相似，由此他們得出脂聯(lián)素與結(jié)腸直腸腫瘤的危險(xiǎn)性無相關(guān)關(guān)系的結(jié)論。

2脂聯(lián)素的抗大腸癌機(jī)制

脂聯(lián)素可能通過直接的抗增殖機(jī)制和間接作用，如抗血管生成、抗炎癥等機(jī)制，減少大腸癌的發(fā)生。在體外研究結(jié)果中發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素直接控制惡性潛能（細(xì)胞的增殖，粘附，侵襲和集落形成）和調(diào)節(jié)代謝、炎癥和細(xì)胞周期信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。總之，脂聯(lián)素或其類似物可能通過化學(xué)方式預(yù)防結(jié)直腸癌。

2.1直接抑制腫瘤的生長 越來越多的實(shí)驗(yàn)證據(jù)脂聯(lián)素是細(xì)胞增殖的一個(gè)重要調(diào)節(jié)劑。在體外試驗(yàn)中，脂聯(lián)素可以抑制多種腫瘤細(xì)胞株的增殖并促進(jìn)其凋亡，同時(shí)在動物實(shí)驗(yàn)中也發(fā)現(xiàn)予小鼠注射脂聯(lián)素后腫塊生長緩慢，有的體積明顯縮小[21]。Fujisaw等[22]就脂聯(lián)素與大腸癌的發(fā)病機(jī)制在基因敲除的小鼠模型上進(jìn)行了研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)同時(shí)給予高脂食物并在氧化偶氮甲烷誘導(dǎo)下，脂聯(lián)素基因敲出的小鼠比正常小鼠更容易發(fā)生大腸腺瘤及隱窩灶的畸變，而且在脂聯(lián)素基因敲除的小鼠中發(fā)現(xiàn)惡性細(xì)胞并浸潤到黏膜下層。接著用溴脫氧尿苷及增殖細(xì)胞核抗原標(biāo)記物檢測大腸上皮細(xì)胞增殖活動度，前者細(xì)胞增殖明顯較后者活躍，而注射脂聯(lián)素后細(xì)胞增殖卻受到抑制。Nishihara等[23]在隨后的動物研究中也證實(shí)在氧化偶氮甲烷誘導(dǎo)下脂聯(lián)素缺乏增加大腸癌的發(fā)生，并且也說明脂聯(lián)素的缺乏與細(xì)胞增殖有聯(lián)系。大多數(shù)研究者認(rèn)為脂聯(lián)素抑制細(xì)胞增殖與AMP活化蛋白激酶（AMPK）途徑有關(guān)[24]。在Fujisawa等[22]的實(shí)驗(yàn)中用免疫印跡的方法檢測AMPK/mTOR途徑中的一系列蛋白及其磷酸化產(chǎn)物，結(jié)果顯示脂聯(lián)素基因缺陷的組織中磷酸化的AMPK水平較低，而磷酸化的mTOR、S6激酶及S6蛋白的含量明顯升高。從而證實(shí)了既往假設(shè)，即脂聯(lián)素通過與其受體結(jié)合激活A(yù)MPK，后者阻斷mTOR途徑，最終抑制細(xì)胞增殖，減少腫瘤發(fā)生[25]。在大腸癌細(xì)胞株中，用MTT分析及蛋白印跡法也發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素抑制大腸癌細(xì)胞生長，并激活A(yù)MPK抑制了mTOR[26]。

2.2抑制腫瘤血管的生成 脂聯(lián)素通過抑制血管生成間接作用于結(jié)腸直腸腫瘤，Brakenhielm等[27]提出在導(dǎo)致細(xì)胞壞死的級聯(lián)反應(yīng)中，脂聯(lián)素水平與促細(xì)胞凋亡因子的激活作用有關(guān)，脂聯(lián)素可降低腫瘤新生血管的形成。在體外試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素是內(nèi)源性的血管生成抑制劑，脂聯(lián)素通過誘導(dǎo)激活線粒體凋亡級聯(lián)反應(yīng)，抑制內(nèi)皮細(xì)胞分裂與遷移，最終導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞死亡。

2.3抗炎作用 炎癥性腸病是大腸癌發(fā)生的危險(xiǎn)因素，脂聯(lián)素在抗炎癥反應(yīng)中扮演著重要角色，脂聯(lián)素能抑制巨噬細(xì)胞前體的生長、體內(nèi)巨噬細(xì)胞的活化和TNF-α的產(chǎn)生 ，還能促進(jìn)抗炎調(diào)節(jié)因子如IL-10和IL-1受體拮抗劑的表達(dá)[28]。而IL-10是一種重要的免疫調(diào)節(jié)因子，有著抗炎和免疫抑制的作用。另外脂聯(lián)素還可以通過抑制NF-ΚB的激活途徑減少許多炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子，如IL-6和IL-8的釋放[29]。

2.4增強(qiáng)胰島素敏感性 血清脂聯(lián)素水平的降低與胰島素抵抗程度呈負(fù)相關(guān)。胰島素抵抗導(dǎo)致胰島素樣生長因子增多并與其受體結(jié)合后可激活酪氨酸激酶區(qū)域，啟動一系列信號級聯(lián)反應(yīng)，使抗凋亡蛋白bcl-2和bcl-xL濃度升高，促凋亡蛋白bax和bcl-xS水平下降。并激活PI3-K，而后依次激活蛋白激酶B（PKB/Akt），從而抑制凋亡的發(fā)生，促進(jìn)結(jié)直腸上皮細(xì)胞增生[30]。脂聯(lián)素可以通過激活5'AMP激活的蛋白激酶、p38MAPK及過氧化物酶體增殖物激活受體途徑直接刺激葡萄糖利用和脂肪酸氧化增強(qiáng)肝臟胰島素作用，增強(qiáng)胰島素敏感性改善胰島素抵抗。因此推測脂聯(lián)素可以通過增強(qiáng)胰島素的敏感性預(yù)防大腸癌的發(fā)生[25]。

3展望

脂聯(lián)素作為脂肪細(xì)胞分泌的一種生物活性物質(zhì)，不但在糖和脂肪的代謝過程中發(fā)揮重要作用，而且與肥胖相關(guān)的腫瘤的發(fā)生和發(fā)展中有密切聯(lián)系，低血清脂聯(lián)素水平作為大腸癌的一個(gè)新的危險(xiǎn)因素被許多臨床研究所證實(shí)，它在一定程度上成為了肥胖和大腸癌之間的紐帶。多項(xiàng)研究表明，脂聯(lián)素受體在大腸癌組織中的表達(dá)顯著性增高，提示脂聯(lián)素與大腸癌之間存在聯(lián)系，但流行病學(xué)研究結(jié)果并不一致，也有研究提出異議。在大腸癌進(jìn)展中其血清濃度如何變化以及脂聯(lián)素能否作為大腸癌臨床檢驗(yàn)的一種血清腫瘤標(biāo)志物尚需要進(jìn)一步研究證實(shí)。脂聯(lián)素可能會成為一種新的有效的抗腫瘤因子，但是目前抗腫瘤機(jī)制還不是完全清楚，有待進(jìn)一步的研究，脂聯(lián)素及其受體在大腸癌發(fā)病和治療中的潛在作用將為大腸癌的預(yù)防與早期診斷及治療提供新的思路。

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