高血壓性血管重構(gòu)研究進(jìn)展

摘要：高血壓是最常見(jiàn)的慢性病之一，可造成血管損傷，而血管最早的病理改變之一是血管重構(gòu)，本文就高血壓性血管重構(gòu)的最新發(fā)病機(jī)制及治療方法進(jìn)行綜述。結(jié)論高血壓與血管重構(gòu)密切相關(guān)，積極治療可延緩血管重構(gòu)進(jìn)展甚至逆轉(zhuǎn)重構(gòu)。

關(guān)鍵詞：高血壓；血管重塑；治療進(jìn)展

高血壓是最常見(jiàn)的慢性病之一，高血壓可造成心、腦、腎及周圍血管損傷。血管損傷最早的病理改變之一是血管壁重構(gòu)，是可逆的。因此早期干預(yù)血管重構(gòu)對(duì)于阻止高血壓血管損傷進(jìn)展具有重要意義。

1 血管重構(gòu)的概念

目前普遍接受的血管重構(gòu)的概念是1993年由Gohlkell[1]等提出的，即在高血壓程中與之伴隨的血管結(jié)構(gòu)和功能的改變。主要表現(xiàn)為血管管壁增厚、壁腔比值增高、外周小動(dòng)脈的數(shù)量減少， 以及隨之產(chǎn)生的血管功能異常。

2 高血壓性血管重構(gòu)特點(diǎn)

高血壓的血管重構(gòu)主要有兩種不同的表現(xiàn)形式：①肥厚性重構(gòu)（inward hypertrophic Remodeling）： 表現(xiàn)為血管中膜增厚突入管腔， 中膜橫斷面積增加， 中膜/腔徑比值增加。② 中膜正常性重構(gòu)（ Eutrophic Remodeling） ： 表現(xiàn)為血管壁血管外徑和腔徑均減少，中膜橫斷面積不變， 而中膜/腔徑比值增加。

3 血管重構(gòu)的可能機(jī)制

3.1 內(nèi)皮細(xì)胞與血管重構(gòu) 在高血壓病理狀態(tài)下，血壓升高對(duì)動(dòng)脈管壁造成的高牽張力及血流量增加形成的高剪切力引起內(nèi)皮細(xì)胞異常，造成血管內(nèi)皮細(xì)胞（vascular endothelial cells，VEC）功能失調(diào)，NO分泌減少，內(nèi)皮素分泌增多，引起血管收縮、血管重構(gòu)和機(jī)能障礙[2]。

3.2 氧化應(yīng)激與血管重構(gòu) 氧化應(yīng)激（OS）是指機(jī)體在遭受各種有害刺激時(shí)，體內(nèi)高活性分子活性自由基（FR） 產(chǎn)生過(guò)多，氧化系統(tǒng)和抗氧化系統(tǒng)失衡，大量FR不斷聚積，從而導(dǎo)致組織損傷，引發(fā)各種疾病。Khullar等[3]發(fā)現(xiàn)： 在原發(fā)性高血壓患者的循環(huán)血中OS標(biāo)志物濃度明顯升高，內(nèi)源性抗氧化物質(zhì)明顯低于正常者，且程度與舒張壓呈負(fù)相關(guān)。其中活性氧自由基（ ROS）可損傷血管的結(jié)構(gòu)和功能，主要包括直接損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞，可促進(jìn)了血管平滑肌細(xì)胞增殖和肥厚，導(dǎo)致膠原沉積，進(jìn)而導(dǎo)致血管壁增厚和血管腔狹窄。

3.3 腎素血管緊張素系統(tǒng) （renin angiotensin system ，RAS） 與血管重構(gòu) 過(guò)度激活的RAS與高血壓的發(fā)生、發(fā)展以及血管重構(gòu)密切相關(guān)[4]?；诤芏嘈碌南嚓P(guān)研究成果，RAS包括兩個(gè)軸，即血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（angiotensin converting enzyme）ACE-AngII-AT1受體軸，和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2 （ angiotensin converting enzyme 2） ACE2-Ang-（ l-7 ）-Mas 受體軸。前者通過(guò)其主要成員血管緊張素II（AngII） 發(fā)揮血管收縮、促增殖和促炎作用， 后者則通過(guò)七肽的Ang-（1-7） 拮抗AngII的上述效應(yīng)。Guo[5]等在血管平滑肌細(xì)胞（VSMC）中證實(shí)， Ang II 通過(guò)其受體引起NF-κB核轉(zhuǎn)運(yùn)， 并促進(jìn)VSMC MMP-9 的表達(dá)， 使VSMC肥大、增生，繼而血管重構(gòu)。

3.4 炎癥與血管重構(gòu) 炎癥反應(yīng)與原發(fā)性髙血壓病之間也存在著相關(guān)性。血漿中聚集的炎癥因子會(huì)增加高血壓病的患病率，并影響著高血壓病患者的診斷、治療和預(yù)后。Mattace等[6]的研究表明，T細(xì)胞和B細(xì)胞的缺乏會(huì)導(dǎo)致高血壓病的發(fā)病率降低。大量研究表明RAS系統(tǒng)、內(nèi)皮素及氧化應(yīng)激等不僅直接參與了高血壓病的發(fā)病過(guò)程， 而且可誘發(fā)炎癥反應(yīng)，促進(jìn)血壓持續(xù)升高，引起血管重構(gòu)。lenhuis等[7]發(fā)現(xiàn)高血壓病患者血管內(nèi)皮細(xì)胞中的Ang II信號(hào)上調(diào)， 從而血管內(nèi)還原型輔酶II（ NADPH）激活， 其產(chǎn)物ROS有助于氧化還原依賴性炎癥因子（MCP-1和IL-6） 基因的激活，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)加重，血壓升高。

3.5 其他最新研究 血管重塑是一個(gè)多因素影響的病理變化過(guò)程，內(nèi)皮功能障礙、RAS、氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)相互協(xié)同，共同導(dǎo)致了高血壓血管重塑。近年來(lái)隨著對(duì)血管重構(gòu)的不斷研究，還發(fā)現(xiàn)了一些新的可引起血管重構(gòu)的分子。如Lindsay 等[8]發(fā)現(xiàn)鈣離子非依賴型磷酸酯酶A2，IVA亞型（Calcium independent group VIA phospholipase A2）iPLA2β上調(diào)加劇了血管緊張素II誘導(dǎo)的血管平滑肌的肥大，導(dǎo)致血管重構(gòu)。Matthew等[9]的研究表明：血栓素A2在高血壓血管重構(gòu)中起到了重要作用。

4 抗高血壓性血管重構(gòu)治療

4.2內(nèi)皮素拮抗劑 Reriani M 等[10]對(duì)40例非阻塞性冠狀動(dòng)脈疾病和冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮功能障礙的患者，采取隨機(jī)雙盲的方式分組，結(jié)果顯示：ET-1 受體拮抗劑可顯著改善冠狀動(dòng)脈粥樣硬化患者的內(nèi)皮功能，同時(shí)也證實(shí)了內(nèi)源性內(nèi)皮素在人類早期As形成及血管重構(gòu)中發(fā)揮重要作用。

4.3 基因治療 Atochin D N[11]建立了eNOS基因敲除鼠和eNOS S1177突變鼠，用于評(píng)價(jià)動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程中不同程度的內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙。iNOS （誘導(dǎo)型一氧化氮合酶）轉(zhuǎn)基因可有效抑制動(dòng)脈粥樣硬化早期膽固醇增高引起的內(nèi)皮細(xì)胞功能損傷，抑制動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成[12]。

4.5 RAS拮抗劑 RAS是參與高血壓形成發(fā)展與血管重構(gòu)的重要內(nèi)分泌因子，一直以來(lái)干預(yù)ACE-AngII-AT1軸來(lái)治療高血壓及其血管重構(gòu)成為重點(diǎn)，王安才等[13]研究，表明 Ang-（1-7）可抑制或逆轉(zhuǎn)SHR去外膜后頸動(dòng)的內(nèi)膜增生。此外李延華等[14]發(fā)現(xiàn)mas可引起ERK1/2 信號(hào)通路的激活，從而拮抗AngII誘導(dǎo)的VSMC增殖。鄧次妮等[15]觀察醛固酮受體拮抗劑螺內(nèi)酯對(duì)自發(fā)性高血壓大鼠（SH R）血管重構(gòu)的影響，結(jié)果表明：螺內(nèi)酯具有明顯的抑制血管重構(gòu)的作用。

4.6 降脂療法 降脂藥主要有羥甲戊二酸單酰輔酶A （ HMGCOA）還原酶抑制劑、他汀類藥物、考來(lái)烯胺等。Briones， A. M.等[16]觀察阿托伐他汀對(duì)大劑量注射血管緊張素Ⅱ的小鼠的血管重構(gòu)的影響。結(jié)果表明，他汀類藥物可能會(huì)改善高血壓引起的血管重塑（細(xì)胞外基質(zhì)的改變，以及血管硬度）。

4.8 鈣拮抗劑 鈣拮抗劑可通過(guò)降低管壁張應(yīng)力和抑制鈣離子內(nèi)流，在心血管疾病的治療中有著廣泛的應(yīng)用。自發(fā)性高血壓大鼠中，L型鈣通道阻滯劑阿莫地平能夠降低血管中膜厚度和中膜與管腔比值，抑制平滑肌細(xì)胞肥大，改善血管重構(gòu)[17]。

4.7 腎上腺素能系統(tǒng)拮抗劑 從發(fā)病機(jī)理上推測(cè)，α-1腎上腺素能受體拮抗劑和β腎上腺素能受體拮抗劑能夠通過(guò)降低血壓降低管壁張應(yīng)力， 從而改善血管重構(gòu)。但目前尚缺少相關(guān)研究。雖有文獻(xiàn)報(bào)道多沙唑嗪能夠顯著增加小動(dòng)脈的管腔面積，管壁面積，內(nèi)徑，外徑，中層面積及中膜厚度，改善血管重構(gòu)[18]；但β腎上腺素能受體拮抗劑對(duì)血管重構(gòu)的療效爭(zhēng)議尚大。

綜上所述高血壓與血管重構(gòu)密切相關(guān)，而血管重構(gòu)機(jī)制眾多，并且可以相互激活、協(xié)同，血管損傷后會(huì)使血壓進(jìn)一步升高，產(chǎn)生惡性循環(huán)。大量實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：積極治療可延緩血管重構(gòu)進(jìn)展甚至逆轉(zhuǎn)損傷。目前抗高血壓性血管重構(gòu)治療是研究熱點(diǎn)，某些治療藥物（如腎上腺素能系統(tǒng)拮抗劑）從損傷機(jī)制上看是可以改善預(yù)后的，但缺乏動(dòng)物及臨床實(shí)驗(yàn)證據(jù)，有待進(jìn)一步研究。

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編輯/王海靜