抗糖尿病藥物的藥理研究進(jìn)展

糖尿?。╠iabotes mellitus，DM）是一組以長期血葡萄糖（簡(jiǎn)稱血糖）水平增高為特征的代謝疾病群，是由遺傳因素與環(huán)境因素共同作用引起的一種慢性高血糖狀態(tài)。引起血糖增高的病理生理機(jī)制主要是胰島素分泌缺陷和（或）胰島素作用缺陷。慢性高血糖將導(dǎo)致多種組織，特別是眼、腎臟、神經(jīng)、心血管的長期損傷、功能缺陷和衰竭[1]。DM已成為人類的常見病和多發(fā)病，據(jù)Wysowsky 報(bào)道，2000年全球有1.5億DM患者，其發(fā)病率呈逐漸增高的趨勢(shì)，25年后將翻一番。其增長率為45%，其中主要集中在發(fā)展中國家，尤其是亞太地區(qū)，其增長率為57%。中國每年新增加的DM患者約為12萬，每天約有3000例初發(fā)的DM患者。DM患者就職于各行各業(yè)，其心理、生活等生存質(zhì)量值得廣大學(xué)者關(guān)注。DM目前雖然還不能根治，但良好的血糖控制可以減少DM患者慢性并發(fā)癥的發(fā)生，目前常用于臨床的DM治療藥物大致可分為胰島素和口服降糖藥。

1 胰島素（INS）

1.1口服INS INS在胃內(nèi)會(huì)被強(qiáng)的酸性環(huán)境及消化酶破壞、失活； INS 是大分子物質(zhì)，一般情況下不能通過消化道黏膜進(jìn)入血液循環(huán)發(fā)揮作用。國內(nèi)吳瓊珠[2]等將INS 制成復(fù)乳（W/O/W）給小鼠灌胃（劑量70U/kg）有顯著降血糖作用，并且發(fā)現(xiàn)以硬脂酸納米粒為載體的INS 在回腸具有最佳的吸收效果。

1.2INS 吸入制劑 INS 吸入是一種較新的給藥方式，目前對(duì)INS 吸入治療的研究主要分為經(jīng)肺吸收、經(jīng)口腔黏膜吸收和經(jīng)鼻腔黏膜吸收三種方式。其中肺吸收的研究最為多見，大量研究表明，肺泡吸入可使INS 的生物利用度達(dá)到100%，而不需要添加其他成分。肺部吸入被認(rèn)為是最有希望成功替代常規(guī)治療的無創(chuàng)途徑。從發(fā)展的觀點(diǎn)來看，非注射用INS 新產(chǎn)品和新制劑將是今后國際INS 類藥物的發(fā)展趨勢(shì)，國內(nèi)外正在研制的非注射INS制劑包括：鼻腔給藥的氣霧劑、滴鼻劑，直腸給藥的栓劑，INS 微囊、微球、脂質(zhì)體、生物載體或復(fù)乳等口服制劑。

1.3注射用INS 按起效作用快慢和維持作用時(shí)間，注射用INS 制劑可分為速（短）效、中效、長（慢）效三類。這類制劑應(yīng)在一般治療和飲食治療的基礎(chǔ)上進(jìn)行，并按患者反應(yīng)情況和治療需要做適當(dāng)調(diào)整。INS 給藥系統(tǒng)有皮下注射器，可避免多次注射對(duì)患者造成的恐懼；注射筆內(nèi)帶按鈕的注射器，具有應(yīng)用方便及劑量可控制的特性；注射槍即用皮下針頭或INS 噴嘴穿過皮膚，患者不經(jīng)指導(dǎo)可自行使用，此裝置疼痛小，射劑量準(zhǔn)確，注射部位的深度和分布穩(wěn)定。有資料顯示：INS 泵能模擬正常INS 分泌模式，治療時(shí)INS\"輸注\"方式較為符合生理狀況，吸收更有預(yù)測(cè)性，可減少發(fā)生嚴(yán)重低血糖的危險(xiǎn)，患者能保持良好的血糖控制，生存質(zhì)量評(píng)分較高。該類藥物的副作用有：低血糖反應(yīng)，水腫（4～6w），視力模糊、眼曲光不正，2 型糖尿病肥胖患者體重增加，皮下脂肪萎縮或增生，變態(tài)反應(yīng)，胰島素抗藥性。

2 口服降糖藥

2.1磺酰脲類第一代磺酰脲類主要有甲苯磺丁脲、氯磺丙脲等；第二代有格列本脲（優(yōu)降糖）、格列吡嗪（吡磺環(huán)己脲）、格列齊特（甲磺吡脲）、格列波脲（甲磺冰脲）和格列喹酮等，這類藥物作用于胰島β細(xì)胞的表面受體，阻斷三磷酸腺苷（ATP）敏感性鉀通道（阻止鉀外流），使細(xì)胞膜去極化，增強(qiáng)電壓依賴性鈣通道開放，細(xì)胞外鈣內(nèi)流，從而促使INS釋放，血漿INS水平增高，還可以改善INS受體，增強(qiáng)靶細(xì)胞對(duì)INS的敏感性。此外，還能抑制胰高血糖素的分泌。此類藥物主要經(jīng)肺、膽排泄。格列本脲（作用持續(xù)時(shí)間12～24h）是長效制劑，作用強(qiáng)而持久，與β細(xì)胞膜上的受體親和力最強(qiáng)，故作用最強(qiáng)，最易發(fā)生低血糖，低血糖持續(xù)時(shí)間長且嚴(yán)重，老年患者應(yīng)慎用。格列吡嗪（作用持續(xù)時(shí)間12h）為短效制劑，經(jīng)腎排泄，低血糖反應(yīng)較少。格列喹酮作用時(shí)間（4～6h）最短，其代謝物經(jīng)膽汁排泄，對(duì)腎功能不全患者相對(duì)較安全。格列齊特除具降血糖作用外，還有抗血小板聚集及促纖溶酶原合成的作用。格列美脲是近年在國內(nèi)上世的第二代磺酰脲類藥物，此藥有INS 增敏作用，其結(jié)構(gòu)與格列本脲相似，與磺酰脲受體結(jié)合，較格列本脲快2～3倍，解離快8～9倍，經(jīng)肝代謝，腎功能不全者使用安全，推薦劑量為1～8mg/d，頓服?；酋ｋ孱惤糜谝衙鞔_診斷的1型DM患者和2 型DM伴有酮癥酸中毒的患者。該類藥物的不良反應(yīng)主要有：低血糖、胃腸不適、惡心、腹痛、腹瀉，低血糖發(fā)生往往不像INS 引起的那樣容易早期察覺，且持續(xù)時(shí)間長，導(dǎo)致永久性神經(jīng)損害，老年人慎用。新型磺酰脲類較少引起低血糖。

2.2快速INS 分泌劑此類藥物有瑞格列奈、那格列奈，為苯甲酸和苯丙氨酸衍生物，這類藥物和磺酰脲類藥物結(jié)構(gòu)雖不同，但作用機(jī)制都有相同之處，都是抑制ATP敏感性K+通道，或阻止K+外流，使細(xì)胞膜去極化，從而使鈣通道開放，使β細(xì)胞的鈣內(nèi)流增加，誘發(fā)INS分泌。此類藥物對(duì)血糖控制、HbA1c降低、體重減輕和改善生活質(zhì)量均較磺酰脲類為好，很適用于餐后高血糖和飲食不規(guī)律者。此類藥物的副作用主要是低血糖，發(fā)生率較磺酰脲類低60%，胃腸道反應(yīng)罕見。

2.3雙胍類此類藥主要有苯乙雙胍（降糖靈）、二甲雙胍，該類藥物可增加外周組織對(duì)葡萄糖的攝取和利用，抑制肝糖原異生和肝臟葡萄糖輸出，減少小腸葡萄糖的吸收。能抑制胰高血糖素釋放，不影響血清INS水平，故單獨(dú)使用不會(huì)發(fā)生低血糖。苯乙雙胍因不良反應(yīng)較大常誘發(fā)乳酸性酸中毒，已停止銷售[4]。二甲雙胍能增強(qiáng)纖溶系統(tǒng)活性，改善脂質(zhì)代謝，降低膽固醇及甘油三酯和減輕體重，是超重糖尿病患者的一線治療藥物。雖然二甲雙胍引起乳酸性酸中毒的發(fā)生率非常低，但不能否認(rèn)該藥可引起乳酸性酸中毒的事實(shí)。肝、腎功能不全，酗酒，低氧或同時(shí)使用利尿劑、非甾體類抗感染藥、秋水仙堿以及使用劑量過大等易誘發(fā)[5]。二甲雙胍以原形經(jīng)腎排泄，肝、腎功能不全者慎用，老年患者腎功能減退，用藥更需慎重。

2.4噻唑烷二酮類此類藥物是近年新開發(fā)的一種很有前途的INS 增敏劑，代表藥有曲格列酮、羅格列酮、吡格列酮和帕格列酮等。這類藥物在結(jié)構(gòu)上屬于噻唑烷-2，4-二酮衍生物，其作用機(jī)制與特異性作用于過氧化物酶體增殖因子激活受體γ（PPARγ）有關(guān)，PPARγ分布于INS作用的關(guān)鍵靶組織如脂肪組織、骨骼肌和肝臟上，具有調(diào)節(jié)INS效應(yīng)基因轉(zhuǎn)入及控制葡萄糖產(chǎn)生、轉(zhuǎn)運(yùn)和利用的作用，還可參與調(diào)節(jié)脂肪酸代謝[6]。這類藥物對(duì)INS分泌無影響，因而要求患者必須有INS存在，也就是說患者并不是INS絕對(duì)不足，而是INS相對(duì)缺乏即對(duì)受體靶細(xì)胞組織的敏感性降低，導(dǎo)致INS不能充分發(fā)揮作用。曲格列酮因其肝臟毒性于2000 年3 月1 日起被撤出美國市場(chǎng)。羅格列酮的不良反應(yīng)是引起舒張壓明顯下降、體重增加、水腫、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平升高等。

2.5α葡萄糖苷酶抑制劑此類藥物有阿卡波糖（拜糖平）、伏格列、波糖（倍欣）、米格列醇等，這類藥物在小腸上皮刷狀緣與糖類競(jìng)爭(zhēng)水解糖類的酶，從而減慢并延緩葡萄糖的吸收，降低餐后血糖。適用于空腹血糖正常而餐后血糖明顯升高及伴有INS 抵抗的DM患者，可作為2 型DM的一線用藥。此類藥物的主要不良反應(yīng)為消化道反應(yīng)，結(jié)腸部位未被吸收的糖類經(jīng)細(xì)菌發(fā)酵導(dǎo)致腹脹、腹痛、腹瀉，個(gè)別患者出現(xiàn)黃疸。

3 中藥治療

3.1中藥單方有效成分或有效部位的降糖作用小檗堿，中藥黃連的有效成分，近年來在臨床上用于2 型DM的治療，取得了較好的效果。張氏給正常小鼠靜脈注射四氧嘧啶，使血糖升高后再灌服小檗堿（Berberine，黃連素，黃連的主要成分）50mg/（kg·d），可以顯著地降低四氧嘧啶所致DM小鼠的血糖[7]。薏苡仁分離提取的薏苡仁多糖（Coixan），用Coixan（50 mg/kg和100mg/kg 的劑量）腹膜腔注射，能降低正常小鼠、四氧嘧啶糖尿病模型小鼠和腎上腺素（Adr）高血糖小鼠的血糖水平，呈現(xiàn)一定的劑量- 效應(yīng)關(guān)系[3]。

3.2中藥復(fù)方制劑在臨床應(yīng)用上的降糖效果范氏等以瀉心清肝法立論的糖寧V 號(hào)膠囊（主藥：黃連、菊花）具有顯著的降低空腹血糖作用。中藥方劑瀉心湯具有類似磺酰脲類藥物和雙胍類藥物的降糖作用。彭氏等運(yùn)用四君子湯、補(bǔ)陽還五湯、六味地黃丸加減而成的四五六飲治療2型DM，對(duì)照組用消渴丸，兩組總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），治療組療效明顯優(yōu)于對(duì)照組。

3.3中藥復(fù)方制劑治療DM并發(fā)癥林氏用糖微康膠囊（主藥：黃芪、女貞子、大黃等）治療DM腎病，結(jié)果顯示糖微康膠囊能降低DM腎病患者的血糖、血脂，改善糖代謝及微循環(huán)，減輕腎損害，對(duì)DM腎病有較好的療效[8]。參苓白術(shù)丸治療糖尿病慢性腹瀉在免疫、消化、神經(jīng)、內(nèi)分泌等多方面起治療作用，且無明顯毒副作用[9]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究認(rèn)為該藥中人參、山藥、蓮子、白術(shù)、甘草具有促進(jìn)胰島素分泌，促進(jìn)人體周圍組織葡萄糖利用，提高胰島素受體敏感性，拮抗胰島素對(duì)抗激素，清除機(jī)體氧自由基，提高人體免疫力等多方面的作用。

4 結(jié)語

隨著對(duì)DM認(rèn)識(shí)的深入，已打破了1型、2型DM在治療上的界限，治療藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)也打破了傳統(tǒng)的磺酰脲類、雙胍類等基本結(jié)構(gòu)，新的藥物如：胰高糖素樣多肽-1（GLP-1）和胰淀素都是具有β細(xì)胞保護(hù)功能的肽類物質(zhì)，這些藥物在未來2～3年將會(huì)上市。許多新藥不斷進(jìn)入臨床，在DM的防治上一定會(huì)有新的突破。

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