溶血磷脂酸的應(yīng)用

摘要：近年來，對溶血磷脂酸（lysophosphatidic acid，LPA）的研究，特別是它在動脈粥樣硬化的進程中，在缺血性心腦血管病發(fā)生發(fā)展過程中，在婦科腫瘤診治過程中所發(fā)揮的重要作用以及其他潛在的臨床應(yīng)用價值越來越引起醫(yī)學(xué)界的關(guān)注。以往認(rèn)為LPA是磷脂生物合成的中間體，近幾年來的研究發(fā)現(xiàn)溶血磷脂酸在體內(nèi)的信號傳遞過程中發(fā)揮重要作用。LPA及其受體信號傳導(dǎo)系統(tǒng)為動脈粥樣硬化與缺血性心腦血管病的早期干預(yù)和防治，提供了新的靶點。

關(guān)鍵詞：溶血磷脂酸；應(yīng)用；進展

近年來，對溶血磷脂酸（lysophosphatidic acid，LPA）的研究，特別是它在啟動動脈粥樣硬化與缺血性心腦血管病中的重要作用及潛在的臨床應(yīng)用價值開始引起了人們的關(guān)注。LPA及其受體信號傳導(dǎo)系統(tǒng)為動脈粥樣硬化和缺血性心腦血管病的早期干預(yù)及防治，提供了新的靶點。鑒于血小板在血栓形成中起的重要作用，代表血小板活化的標(biāo)記物，血漿LPA的檢測在預(yù)防缺血性心腦血管病的發(fā)生中就有著非常重要的價值。

1溶血磷脂酸概述

溶血磷脂酸（LPA）是目前已知結(jié)構(gòu)最簡單的甘油磷脂， 其是血清中的正常組分之一，細(xì)胞內(nèi)及體液中產(chǎn)生的LPA與血清白蛋白及脂蛋白結(jié)合，并保持其生物活性。新鮮全血、血漿及腦脊液中LPA含量很低或不能檢測到。體內(nèi)的LPA主要由活化的血小板及低密度脂蛋白（LDL）在輕度氧化的過程中產(chǎn)生。正常人的血漿中，LPA水平很低，但在血清中其濃度則相對較高，可以達(dá)到2～20mol/L，這是因為血清是經(jīng)過凝血、血塊退縮后生成的。除活化的血小板外，成纖維細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、某些炎癥細(xì)胞及癌細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞等也可產(chǎn)生LPA。活化的血小板是血清中LPA的主要來源[1]。

2應(yīng)用現(xiàn)狀

2.1作為缺血性心腦血管病的早期預(yù)警因子 比較了短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）組、急性腦梗死組、慢性腦供血不足組及正常體檢組血漿中的LPA水平，并且通過分析血漿中的LPA水平與TIA組、急性腦梗死組、慢性腦供血不足組及正常體檢組的臨床特征之間的關(guān)系，得出結(jié)論認(rèn)為：LPA預(yù)警TIA及急性腦梗死是切實可行的；LPA可作為進展性腦梗死的預(yù)警因子。檢測1226例發(fā)病48 h的腦梗死和短暫性腦缺血發(fā)作患者的血漿LPA水平并與719例健康人的血漿LPA進行比較，認(rèn)為 LPA可作為缺血性腦血管病的早期預(yù)警因子。探討了急性缺血性腦血管病患者血漿LPA和酸性磷脂（AP）水平的變化并且分析其意義。結(jié)論認(rèn)為血漿LPA/AP能對腦梗死的發(fā)生發(fā)展、病情演變及預(yù)后評估提供即刻預(yù)測。觀察了頸動脈粥樣硬化斑塊狀態(tài)及性質(zhì)與LPA及AP水平的關(guān)系。結(jié)論認(rèn)為 LPA和AP水平與頸動脈硬化斑塊的狀態(tài)及性質(zhì)關(guān)系較大，從而提示LPA及AP對缺血性腦血管病的具有早期預(yù)警作用，應(yīng)給予臨床關(guān)注。通過不同的臨床觀察亦得出相似的結(jié)論[2]。

在心血管疾病方面，觀察了不穩(wěn)定型心絞痛、穩(wěn)定型心絞痛血漿LPA水平并與健康人對照。結(jié)論認(rèn)為血漿中LPA作為體內(nèi)凝血和血栓形成過程早期釋放的分子標(biāo)記物在預(yù)測不穩(wěn)定型心絞痛的發(fā)生發(fā)展方面可能有一定應(yīng)用前景。觀察了急性冠狀動脈綜合癥患者血漿溶血磷脂酸及基質(zhì)金屬蛋白酶-9水平的水平的變化，認(rèn)為LPA與MMP-9可能是提示不穩(wěn)定斑塊的形成、破裂，進而導(dǎo)致急性冠狀動脈綜合征的危險信號。

2.2作為判定疾病是否進展及危重程度的指標(biāo) 探討了LPA在不同類型急性腦梗死患者中的變化規(guī)律及臨床意義。結(jié)論認(rèn)為：血漿LPA在腦梗死急性期明顯升高，且在不同類型ACI患者中含量有所不同，故血漿LPA水平可作為腦梗死預(yù)報、病因診斷及病情評估的指標(biāo)之一。探討了 LPA和與AP水平變化與進展性腦梗死的關(guān)系。結(jié)論認(rèn)為進展性腦梗死患者存在明顯的血小板活化狀態(tài)和供血不全， LPA水平與腦梗死發(fā)病及病情進展危重程度密切相關(guān)。檢測TIA患者LPA水平，研究LPA水平和ABCD2評分的相關(guān)性。認(rèn)為TIA患者ABCD2評分越高，LPA水平也越高，兩者呈正相關(guān)。觀察了老年人頸動脈斑塊性質(zhì)、LPA與進展性腦梗死的關(guān)系。結(jié)論認(rèn)為老年人頸動脈不穩(wěn)定斑塊、潰瘍斑塊及血漿LPA升高與腦梗死進展有關(guān)。探討了血漿LPA水平預(yù)測動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血繼發(fā)腦血管痙攣的價值。認(rèn)為血漿LPA水平可作為動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血繼發(fā)腦血管痙攣診斷和預(yù)后評估的一個重要的生物學(xué)指標(biāo)。通過觀察非ST段抬高性急性冠脈綜合征患者血漿LPA和AP的變化認(rèn)為LPA水平與病情嚴(yán)重程度相關(guān)。通過不同的臨床觀察也得出類似的結(jié)論。通過檢測LPA在急性胰腺炎發(fā)病初期的變化以了解診斷價值和轉(zhuǎn)歸。結(jié)論認(rèn)為LPA可以準(zhǔn)確的反映急性胰腺炎的轉(zhuǎn)歸及預(yù)后[3]。

2.3作為干預(yù)的靶點之一，評價藥物的療效 LPA是一種很強的血小板活化劑，低濃度的LPA便可誘導(dǎo)血小板形態(tài)的改變。研究表明， LPA的濃度在2.5μmol /L時便可引起全血中血小板的聚集，而這一閾濃度僅稍高于血漿中LPA的濃度。因此在活體內(nèi)，當(dāng)動脈粥樣硬化斑塊破裂后，暴露的LPA能夠激發(fā)血小板聚集及血管內(nèi)栓子形成。因此，LPA可作為治療的靶點之一以減少缺血性心腦血管疾病的發(fā)生，同時評價藥物的療效。通過觀察在心腦血管疾病一、二級預(yù)防中起重要作用的抗血小板藥物與血漿LPA水平的關(guān)系，認(rèn)為LPA可能作為較有價值的實驗室指標(biāo)來判斷阿司匹林等抗血小板藥物的效果。觀察了短暫性腦缺血發(fā)作患者血漿LPA水平變化及不同劑量阿司匹林治療效果。結(jié)論指出高劑量阿司匹林可明顯降低血漿LPA水平及腦缺血發(fā)作次數(shù)，在無禁忌證的情況下可作為臨床治療的有效方法。通過觀察氯吡格雷對急性腦梗死患者血漿LPA水平的影響及其療效.認(rèn)為氯吡格雷可以顯著降低急性腦梗死患者血漿LPA和AP水平。等觀察了依達(dá)拉奉對急性腦梗死患者血清LPA、血漿酸性磷脂酸含量的影響及臨床療效。認(rèn)為依達(dá)拉奉能降低血清LPA、AP的水平，改善腦梗死的預(yù)后，觀察了舒血寧注射液對腦梗死患者血漿LPA和AP含量的影響及臨床療效。結(jié)論舒血寧能夠降低血漿LPA和AP水平，降低腦梗死患者的致殘率[4]。

2.4用于婦科腫瘤的診斷，治療，監(jiān)測和預(yù)后評價 研究了LPA對子宮內(nèi)膜癌RL-952細(xì)胞尿激酶型纖溶酶原激活劑分泌的影響。結(jié)論認(rèn)為 LPA可成為子宮內(nèi)膜癌早期診斷及預(yù)后監(jiān)測的分子標(biāo)志物，并有望成為子宮內(nèi)膜癌分子靶向治療的靶標(biāo)。檢測了初發(fā)或復(fù)發(fā)卵巢癌和卵巢良性腫瘤患者血液中PLA2活性和LPA水平，認(rèn)為 PLA2活性和LPA水平可能對卵巢癌的診斷、治療監(jiān)測和預(yù)后評價有一定的價值。探討了血清HE4、CA125和血漿LPA水平在卵巢癌患者中的變化及其臨床意義。認(rèn)為HE4、CA125和LPA在卵巢癌中的過度表達(dá)可能與卵巢癌的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)，可作為卵巢癌的早期診斷、術(shù)后療效觀察和預(yù)后評估的重要指標(biāo)。

2.5其他方面 主要被應(yīng)用于大量的動物試驗中，以預(yù)計可能對人體造成的危害。選用家兔研究了LPA對心肌細(xì)胞的作用及生理學(xué)意義。認(rèn)為，LPA可以介導(dǎo)心肌的損傷；可以促進心肌細(xì)胞的肥大；還可以促進心臟的成纖維細(xì)胞增殖以及心肌間質(zhì)膠原的合成。將原代培養(yǎng)的大鼠小腦顆粒細(xì)胞暴露于不同劑量LPA中，觀察細(xì)胞的凋亡率，結(jié)論認(rèn)為LPA具有神經(jīng)毒性作用。探討了LPA受體亞型在小鼠血管平滑肌細(xì)胞的表達(dá)及意義，得出結(jié)論LPA可能與其受體結(jié)合，參與調(diào)控動脈粥樣硬化的發(fā)生與發(fā)展，觀察LPA對豚鼠心室肌細(xì)胞單通道延遲整流鉀電流的影響以探討LPA在室性心律失常中的作用。結(jié)論認(rèn)為 LPA參與了對延遲整流鉀電流通道動力學(xué)作用的調(diào)控。通過研究LPA在大鼠體內(nèi)對海馬小膠質(zhì)細(xì)胞Toll-樣受體4表達(dá)的影響和機制。認(rèn)為 LPA可能是通過TLR4信號途徑介導(dǎo)激活小膠質(zhì)細(xì)胞，TLR4可能在腦出血炎癥損傷中具有一定作用。

綜上所述，LPA由于其廣泛的病理生理作用，已經(jīng)引起人們的關(guān)注，尤其LPA的釋放特點和正反饋效應(yīng)，使之極有可能成為一個理想的分子標(biāo)記物，標(biāo)示血小板等細(xì)胞的活化，預(yù)警動脈粥樣硬化及心腦血管病發(fā)生的危險性，該方面的意義和價值令人鼓舞。隨著對LPA研究的不斷深入，必將使我們對動脈粥樣硬化及心腦血管病及婦科腫瘤的認(rèn)識進一步加深，也必將為上述疾病的預(yù)防和干預(yù)提供嶄新的窗口。

參考文獻(xiàn)：

[1]Moolenaar WH. Lysophosphatidic Acid， a Multifunctional Phospholipid Messenger[J].Biol Chem， 1995， 270： 12949-12952.

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[3]廖仁昊，李曉芳，高媛，等.溶血磷脂酸在不同類型急性腦梗死患者血漿中含量變化的意義[J].中國民康醫(yī)學(xué)，2012（03）：300-301.

[4]王洪生.短暫性腦缺血發(fā)作患者血漿溶血磷脂酸水平變化及不同劑量阿司匹林治療效果研究[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報，2011（31）：62-63.

編輯/孫杰