對(duì)比劑致急性腎損傷的臨床研究進(jìn)展

摘要：對(duì)比劑致急性腎損傷（contrast-induced acute kidney injury， CI-AKI）是介入診療術(shù)嚴(yán)重的并發(fā)癥之一。隨著研究的深入，其發(fā)病機(jī)制和危險(xiǎn)因素逐漸被認(rèn)識(shí)；但由于目前仍缺乏切實(shí)有效的防治策略以及越來越多的心血管疾病患者合并糖尿病和基礎(chǔ)腎功能受損，CI-AKI仍然是目前最重要的臨床問題。據(jù)此，本文回顧了CI-AKI診斷標(biāo)準(zhǔn)、危險(xiǎn)因素、早期診斷標(biāo)志物預(yù)防策略及近期的研究進(jìn)展，以期能為臨床工作提供有價(jià)值的信息。

關(guān)鍵詞：對(duì)比劑腎??；急性腎損傷；危險(xiǎn)因素；防治措施

隨著現(xiàn)代影像診療技術(shù)和介入治療的不斷發(fā)展，對(duì)比劑急性腎損傷的發(fā)生率呈逐漸增高趨勢(shì)。CI-AKI又稱對(duì)比劑腎病，是指血管內(nèi)注射碘對(duì)比劑后48h內(nèi)，在排除其他病因前提下，腎功能發(fā)生損害，血肌酐（serum creatinine，SCr）較應(yīng)用前升高≥25%或絕對(duì)值升高≥44.2 umol/l[1～3]，通常以醫(yī)院獲得性急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）的形式出現(xiàn)。CI-AKI是醫(yī)院獲得性急性腎損傷的主要原因，常導(dǎo)致延長(zhǎng)住院時(shí)間、增加病死率和醫(yī)療費(fèi)用等情況。因此，研究對(duì)比劑致急性腎損傷的危險(xiǎn)因素、早期診斷及防治已經(jīng)成為臨床醫(yī)生的首要任務(wù)。

1 對(duì)比劑致急性腎損傷的危險(xiǎn)因素

靜脈應(yīng)用對(duì)比劑的患者幾乎都會(huì)出現(xiàn)一過性的腎小球?yàn)V過率（GFR）降低， 但臨床上能否出現(xiàn)急性腎損傷，取決于是否存在危險(xiǎn)因素。在已知的危險(xiǎn)因素中最重要的是：基礎(chǔ)的腎功能受損、糖尿病和對(duì)比劑的劑量和濃度[4～6]，另外還受年齡、血容量不足、心力衰竭和腎毒性藥物應(yīng)用等因素的影響。

1.1 基礎(chǔ)腎功能受損 應(yīng)用對(duì)比劑前基礎(chǔ)腎功能受損是CI-AKI的重要危險(xiǎn)因素[7]。慢性腎功能不全患者的腎臟代償能力較弱，CI-AKI的發(fā)生率與造影前腎功能損害程度正相關(guān)。

1.2 糖尿病 糖尿病也是CI-AKI發(fā)生的常見危險(xiǎn)因素之一，由于糖尿病患者腎小球硬化，導(dǎo)致腎缺血，特別是晚期糖尿病患者血管硬化尤為嚴(yán)重。糖尿病伴慢性腎功能不全的患者CI-AKI的發(fā)病率較單純慢性腎功能不全患者發(fā)病率更高。

1.3 高齡：老年人介入治療后發(fā)生CI-AKI的危險(xiǎn)性增高，這與老年人生理性腎功能下降有關(guān)。老年人腎臟體積和流經(jīng)腎臟血流量隨年齡增長(zhǎng)而減少，且易患糖尿病、高血壓、冠心病等動(dòng)脈硬化性疾病常導(dǎo)致腎血流量減少，腎小球?yàn)V過率下降，腎臟代償能力下降等因素使得老年人CI-AKI的發(fā)病率較年輕人高。據(jù)統(tǒng)計(jì)，年齡超過55歲患者發(fā)生CI-AKI的危險(xiǎn)性較年齡低于55歲者高19倍[8]。

2 早期診斷的新型標(biāo)記物

提出CI-AKI概念的目的是提前急性腎衰竭的診斷時(shí)間，即在腎小球?yàn)V過率（GFR）正?；蛳陆翟缙诎l(fā)現(xiàn)腎功能衰竭潛在患者。Scr和尿量是診斷CI-AKI的傳統(tǒng)指標(biāo)。近年來，研究人員在功能性基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)研究中發(fā)現(xiàn)了諸如有中性粒細(xì)胞明膠蛋白酶相關(guān)載脂蛋白（NGAL）、腎損傷分子-1（KIM-1）、白細(xì)胞介素18（IL-18）、肝脂肪酸結(jié)合蛋白（L-FABP）等新型的反應(yīng)腎功能損傷的標(biāo)記物。這些標(biāo)記物在腎損傷后2-24h內(nèi)升高，比Scr和尿量改變?cè)纭?/p>

中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白（neutrophil gelatinase-associated lipocalin， NGAL）在腎缺血或腎毒性損傷的腎小管上皮細(xì)胞中高度表達(dá)，是一種腎缺血或腎毒性腎損傷的早期敏感并特異的生物標(biāo)志物，在全身炎癥反應(yīng)和惡性腫瘤情況下許多組織均可誘導(dǎo)產(chǎn)生NGAL[9]。在順鉑誘導(dǎo)的缺血性或腎毒性急性腎損傷動(dòng)物模型約 2h 就能在尿中檢測(cè)到NGAL[10]。心、肺分流術(shù)的 71 例兒童患者尿液檢查中 NGAL于術(shù)后 24～72h即上升100%[11]。有研究報(bào)道，在 ICU 病房中基于膿毒血癥，缺血、藥物毒性等病因發(fā)生 AKI 的患者，其血或尿液中 NGAL 水平均較基礎(chǔ)值上升近100倍[12]?？傊?，NGAL是早期診斷CI-AKI較為特異的重要生物標(biāo)志物，有廣闊的臨床應(yīng)用前景。但是，一些因素如腎前性疾病、全身或泌尿系感染還影響NGAL的檢測(cè)。

腎損傷分子-1（kidney injury molecule-1， KIM-1）是一種Ⅰ型跨膜糖蛋白，屬于免疫球蛋白基因超家族成員。生理狀態(tài)下不表達(dá)，但在發(fā)生缺血或中毒性損傷時(shí)高度表達(dá)。當(dāng)發(fā)生缺血或中毒性損傷時(shí)近端腎小管上皮細(xì)胞參與去分化反應(yīng)，使腎小管上皮細(xì)胞失去正常形態(tài)，以至于近端腎小管上皮細(xì)胞過度表達(dá)， KIM-1裂解為可溶性片段釋放入細(xì)胞外隨著尿液排出[13]，故通過檢測(cè)尿液中KIM-1水平可間接評(píng)估腎小管的損傷情況。因此，KIM-1是特異性及敏感性均優(yōu)于及其他標(biāo)志物的預(yù)測(cè)CI-AKI的指標(biāo)。多項(xiàng)研究表明，尿KIM-1是目前作為CI-AKI的早期標(biāo)志物中備受關(guān)注的研究指標(biāo)，其優(yōu)點(diǎn)在于對(duì)缺血性或腎毒性導(dǎo)致的腎損傷的早期診斷具有更高的敏感度，且不易受尿路感染及慢性腎臟疾病等因素的影響。但它出現(xiàn)時(shí)間有一定滯后性，因?yàn)樵谀I損傷發(fā)生的最早時(shí)間內(nèi)（有研究表明腎損傷的前2h內(nèi)），NGAL已經(jīng)開始升高。因此期待著將來通過與其他敏感標(biāo)志物的聯(lián)合檢測(cè)的應(yīng)用，以提高CI-AKI早期診斷的特異性及可靠性。

白介素18（IL-18）是一種促炎癥細(xì)胞因子，在腎小管損傷時(shí)表達(dá)上調(diào)，在許多器官的炎癥及缺血性損傷中起中介作用。一項(xiàng)特異性和敏感性均達(dá) 90% 以上的缺血性腎損傷實(shí)驗(yàn)中，近端小管上皮細(xì)胞中被大量檢測(cè)出IL-18時(shí)，Scr值仍未明顯升高。檢測(cè)尿IL-18可較Scr 更早，提示對(duì)比劑腎臟急性損傷的發(fā)生[14]，因此對(duì)于CI-AKI的早期診斷標(biāo)志物來說，尿IL-18水平將是一個(gè)很有價(jià)值的指標(biāo)。但也有文獻(xiàn)提出質(zhì)疑[15]。近來一項(xiàng)研究顯示， 尿IL-18 水平顯著提高見于急性腎小管壞死患者，對(duì)于感染如泌尿系統(tǒng)感染、慢性腎小管壞死如慢性腎衰竭及其他腎臟疾病如腎病綜合征和腎前性氮質(zhì)血癥等患者的尿 IL-18 水平并沒有顯著變化[16]。目前研究顯示如果聯(lián)合檢測(cè)其他指標(biāo)，NGAL有可能成為很有前途的CI-AKI的生物標(biāo)志物。

肝型脂肪酸結(jié)合蛋白[17，18] （liver-type fatty acid binding protein ， L- FABP） 是一種小分子蛋白質(zhì)，有研究表明CI-AKI中發(fā)現(xiàn)尿 L-FABP 水平上升明顯早于Scr上升，因此， 檢測(cè)尿L-FABP有可能成為CI-AKI的早期生物標(biāo)志物。一項(xiàng)前瞻性腎移植研究中發(fā)現(xiàn)，尿L-FABP 水平與腎缺血時(shí)間和腎小管周圍血流直接相關(guān)[19]。

3 預(yù)防與治療

目前CI-AKI的預(yù)防措施主要有圍手術(shù)期的水化，使用等滲或低腎對(duì)比劑和抗炎治療等方面。目前藥物治療未有統(tǒng)一的指南，尚缺乏大樣本、多中心、隨機(jī)、雙盲、前瞻性對(duì)比研究。研究表明CI-AKI的治療目前主要包括對(duì)癥支持治療和腎臟替代治療。國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道可能對(duì)CI-AKI起預(yù)防作用的藥物有N-乙酰半胱氨酸、他汀類降脂藥物、多巴胺、鈣離子阻滯劑、β受體阻滯劑、心房鈉尿肽等。但尚沒有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)能證明上述任一藥物對(duì)CI-AKI有確切的預(yù)防與治療作用。

綜上所述，CI-AKI 是臨床應(yīng)用對(duì)比劑的主要并發(fā)癥之一。期待經(jīng)不斷研究及探索早期診斷方法，研發(fā)出新的臨床用藥，及時(shí)有效地預(yù)防和治療CI-AKI，從而最大限度地減少此病的發(fā)生。

參考文獻(xiàn)：

[1]Stolker JM，McCullough PA，Rao S，et al.Preprocedural glucose level sand the risk for constrast-induced acute level stand the risk for contrast-induced acute kidney injury in patients undergoing coronary angiography[J].J Am Coll Cardiol，2010，55（14）：1433-1440.

[2] Huo WEI， Zhang KAI， Nie Zheng， et al. Kidney injury molecule-1（KIM-1）：a novel kidney-specific injury molecule playing potential double-edged functions in kidney injury[J]. Transplant Rev （Orlando）， 2010， 24（3）： 143-146.

[3]Wu CT， Sheu ML， Tsai KS， et al. The role of endoplasmic reticulum stress-related unfolded protein response in the radiocontrast medium-induced renal tubular cell injury[J].Toxicol Sci， 2010， 114（2）： 295-301.

[4] Nikolsky E， Aymong ED， Dangas G， et al . Radiocont rast nephropathy：

identifying the high-risk patient and the implications exacerbating renal function[J] . Rev Cardiovasc Med， 2003， [ 4 Suppl 1] ： S7-S14.

[5] Rihal CS，Textor SC， Grill DE， et al . Incidence and prognostic importance of acute renal failure after percutaneous coronary intervention[J].Circulation， 2002， 105（ 19） ： 2259-2264.

[6] Rudnick MR， Goldfarb S， Wexler L， et al . Nephrotoxicity of ionic and nonionic contrast media in 1196 patient s： a randomized trial. The Iohexol Cooperative study[J] . Kidney Int ， 1995， 47（ 1） ： 254-261.

[7]Pakfetrat M，Nikoo MH，Malekmakanl，et a1.Risk factors for contrast-related acute kidney injury according to risk，injury，failure，loss，and end - stage criteria in patients with coronary interventions[J].Iran J Kidney Dis，2010，4：116-122.

[8]Rahman MM，Haque HS，Banerjee SK，et al.Contrast induced nephropathy in diabetic and non-diabetic patients during coronary angiogram and angioplasty.Mymensingh Med J，2010，19： 372-376.

[9] Mori K， Lee HT， Rapoport D， et a l. Endocytic delivery of ipocalinsider ophore-iron complex rescues the kidney from ischemia-reperfusion injury[J]. JC lin Invest， 2005， 115（3） ： 610-621.

[10] Mori K， Lee HT， Rapoport D， et a l. Endocytic delivery of lipocalinsider ophore-iron complex rescues the kidney from ischemia-reperfusion injury[J]. JC lin Invest， 2005， 115（3） ： 610-621.

[11] Mishra J，Mori K，Ma Q，et al.Neutrophil gelatinase associated lipocalin： a novel early urinary biomarker for cisplatin nephrotoxicity[J].Am J Nephrol，2004，24（3） ： 307.

[12]Mishra J，Ma Q，Kelly C，et al. Devarajan P （ 2006 ） Kidney NGAL is a novel early marker of acute injury following transplantation[J].Pediatr Nephrol，2006，21（6） ： 856.

[13]Zhang Z，Humphreys B D，Boruentre J V. Shedding of the urinary biomarker kidney injury molecule-1（ KIM-1） is regulated by MAP kinases and juxtamembrane region[J]. J Am Soc Nephrol，2007，18（10） ： 2701.

[14] Ling W，Zhaohui N，Ben H，et al. Urinary IL-18 and NGAL as early predictive biomarkers in contrast-induced nephropathy after coronary angiography[J]. Nephron Clin Pract，2008，108（3）：176-181.

[15] Bulent Gul CB，Gullulu M，Oral B. Urinary IL-18：a marker of contrast-induced nephropathy following percutaneous coronary intervention [J]. Clin Biochem，2008，41（7-8）：544-547.

[16] Parikh CR， Jani A， Melnikov VY， et al. Urinary interleukin-18 is a marker of human acute tubular necrosis[J].Am J Kidney Dis， 2004， 43（3）： 405-414.

[17] Christensson A， Eberg J， Grubb A， et al. Serum cystatin C is a more sensitive and more accurate marker of glomerular filtration rate than enzymatic measurements of creatinine in renal transplantation[J].Nephron Physiol， 2003， 94（2）：19-29.

[18] Kimmel M，Butscheid M，Brenner S，et al. Improved estimation of glomerular filtration rate by serum cystatinn C in preventing contrastinduced nephropathy by N -acetylcysteine or zinc-preliminary results[J]. Nephrol Dial Transplant，2008，23（4）：1241-1245.

[19] Stevens LA，Schmid CH，Greene T，et al. Factors other than glomerular filtration rate affect serum Cys C levels[J]. Kidney Int，2009，75（6）：652-660.

編輯/許言