關(guān)于腦缺血再灌注損傷機(jī)制及治療

摘要：腦缺血再灌注損傷（CIRI）是一種復(fù)雜的病理、生理過程。它由多種機(jī)制共同參與，如炎性反應(yīng)，鈣離子超載，自由基的過度形成，興奮性氨基酸的毒性作用等。各個(gè)環(huán)節(jié)，多種因素共同作用，促進(jìn)CIRI后腦梗死灶的形成及神經(jīng)功能的破壞。本文，我們將從CIRI發(fā)病機(jī)制及藥物治療兩方面進(jìn)行闡述。

關(guān)鍵詞：CIRI；發(fā)病機(jī)制；藥物研究

腦血管疾病是中老年人常見的致殘?jiān)?。缺血性腦血管病（ICVD），它在腦血管病中的發(fā)病概率最高?；颊吣X缺血持續(xù)一段時(shí)間后，雖然供血量恢復(fù)，但功能尚未恢復(fù)，且并發(fā)嚴(yán)重的腦機(jī)能障礙，稱為CIRI。CIRI具有發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，病因多樣等特點(diǎn)。CIRI不僅危害患者生命及健康，還會(huì)給社會(huì)及患者家庭帶來巨大的精神及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)?，F(xiàn)今，該病尚缺乏有效的治療藥物[1，2]。故而，研究及探討疾病的病因及藥物治療方法具有重要意義。本文將就此進(jìn)行綜述。

1疾病的發(fā)病機(jī)制

1.1自由基 自由基損傷腦組織多發(fā)于缺血再灌注期[3]。①氧自由基 氧自由基過多，可造成核酸、蛋白質(zhì)及脂質(zhì)的過氧化，破壞機(jī)體膜結(jié)構(gòu)，增加膜結(jié)構(gòu)的通透性，促進(jìn)核酸斷裂、線粒體變性及蛋白質(zhì)降解。氧自由基過多，還可誘導(dǎo)RNA，DNA，氨基酸等物質(zhì)交聯(lián)，減低物質(zhì)活性。缺血時(shí)，機(jī)體內(nèi)源性的抗氧化系統(tǒng)常無顯著改變，而脂質(zhì)過氧化物將顯著上升，致使機(jī)體氧化、過氧化失衡。再灌注時(shí)，產(chǎn)生大量氧自由基，促使脂質(zhì)過氧化過程繼續(xù)，加重細(xì)胞的損傷。②NO自由基 它在CIRI發(fā)病中，具有神經(jīng)保護(hù)作用及神經(jīng)毒性。過量的NO自由基可與超氧陰離子結(jié)合，促進(jìn)DNA氧化，抑制其修復(fù)，損傷線粒體，促進(jìn)機(jī)體細(xì)胞凋亡。

1.2興奮性氨基酸的毒性作用（EAA） EAA是重要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)[4，5]。腦缺血時(shí)，EAA對(duì)腦細(xì)胞產(chǎn)生毒性作用。EAA是CIRI的重要環(huán)節(jié)。EAA包括天冬氨酸及谷氨酸等。腦缺血時(shí)，谷氨酸起主要作用。大量谷氨酸激活A(yù)MPA谷氨酸受體，繼而激活了磷脂酰肌醇（與Gq蛋白耦聯(lián)）的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)，致使細(xì)胞的通透性改變，Cl-和Na+大量進(jìn)入腦細(xì)胞，隨之，水也被動(dòng)性的進(jìn)入細(xì)胞，造成腦水腫，最終誘導(dǎo)腦細(xì)胞凋亡。

1.3鈣離子超載 腦缺血時(shí)，腦細(xì)胞能量代謝障礙，細(xì)胞內(nèi)缺乏ATP，鈣離子泵功能失調(diào)，鈣離子外流減低。谷氨酸大量釋放，NMDA受體被激活，致使鈣離子內(nèi)流。細(xì)胞無氧代謝，使產(chǎn)H+增加，促進(jìn)Na+內(nèi)流，細(xì)胞內(nèi)高濃度的Na+，激活Ca2+/ Na+交換蛋白，進(jìn)一步加重鈣離子內(nèi)流。細(xì)胞內(nèi)離子的不均衡分布，將破壞腦細(xì)胞防御體系[6，7]。①細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度過高， Ca2+積聚于線粒體，損傷線粒體膜，抑制ATP的合成，繼而導(dǎo)致能量合成障礙。②Ca2+可激活C和A2，促進(jìn)磷脂分解，產(chǎn)生白三烯、前列腺素等，對(duì)腦細(xì)胞產(chǎn)生毒性作用。③Ca2+含量過高，使鈣調(diào)蛋白含量增加，繼而促進(jìn)彈性蛋白酶、5-羥色胺釋放，致使腦血管痙攣。

1.4炎性反應(yīng) 過度炎性反應(yīng)是CIRI的重要原因。CIRI后，相關(guān)炎性細(xì)胞產(chǎn)生大量的炎性因子，如黏附分子、趨化因子及細(xì)胞因子等。這些炎性因子，促進(jìn)機(jī)體炎性反應(yīng)，激活內(nèi)皮細(xì)胞，提高組織因子的含量，繼而增加EAA、氧自由基及NO自由基的釋放，間接促進(jìn)細(xì)胞凋亡。

CIRI是一種復(fù)雜的病理、生理過程。CIRI由自由基過度形成、EAA毒性作用、鈣離子超載、炎性反應(yīng)等多種機(jī)制共同參與，見圖1。

圖1 CIRI的相關(guān)機(jī)制

2藥物治療

2.1清除自由基藥物的應(yīng)用 自由基損傷貫穿于CIRI及腦缺血的多個(gè)環(huán)節(jié)。自由基連鎖反應(yīng)，是CIRI的主要病因。相關(guān)研究證明，及時(shí)清除過多自由基，可有效減輕CIRI。

依達(dá)拉奉是新型自由基清除劑。該藥物可產(chǎn)生依達(dá)拉奉基團(tuán)。阻斷脂質(zhì)過氧化過程，保護(hù)患者腦細(xì)胞。此外，該藥物具有不良反應(yīng)少、臨床療效好的特點(diǎn)，是治療CIRI的一線藥物。米帕明屬抗抑郁藥。相關(guān)研究顯示，該藥有減低NO生產(chǎn)，抑制腦細(xì)胞凋亡，保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞的作用。此外，氧化苦參堿，左卡尼汀等藥物也有清除機(jī)體自由基的作用。

2.2緩解炎性反應(yīng)藥物的應(yīng)用 頭孢曲松鈉（內(nèi)酰胺類藥物），可透過機(jī)體血腦屏障進(jìn)入脊髓和腦，然后誘導(dǎo)編碼GLT-1基因，增加該基因的表達(dá)，繼而促進(jìn)谷氨酸的利用，起到保護(hù)腦細(xì)胞的作用。阿司匹林（非甾體抗炎藥），它具有抗血栓作用。相關(guān)文獻(xiàn)提出，阿司匹林可通過抑制CaN升高，抗凋亡，提高Bax/Bcl-2等，起到保護(hù)腦細(xì)胞的作用。血管生成因子（AFs）是治療缺血性疾病的重要藥物。相關(guān)研究表明，AFs具有促進(jìn)血管生成，增加腦組織血供，促進(jìn)患者神經(jīng)功能恢復(fù)的作用。

3結(jié)論

近年來，腦血管疾病的發(fā)病率呈上升態(tài)勢(shì)，且疾病逐漸年輕化。每年，我國約有300萬人死于缺血缺氧性心腦血管病[4]。及時(shí)恢復(fù)患者腦組織血供是治療缺血性心腦血管病的關(guān)鍵。然而，恢復(fù)腦組織血流灌注，又給患者腦組織造成了新的損傷，即CIRI。CIRI是一種復(fù)雜的病理、生理過程。它由炎性反應(yīng)，鈣離子超載，自由基的過度形成，EAA毒性作用等機(jī)制共同參與。各個(gè)環(huán)節(jié)，多種因素共同作用，促進(jìn)CIRI后腦梗死灶的形成及神經(jīng)功能的破壞。目前，對(duì)CIRI的研究多局限于動(dòng)物試驗(yàn)，尚缺乏有效的藥物治療方法。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，CIRI的防治藥物臨床療效多不理想，這可能與CIRI的病機(jī)復(fù)雜，單一藥物難以達(dá)到對(duì)抗再灌注造成的病理、生理變化有關(guān)。聯(lián)合藥理（緩解炎性反應(yīng)的藥物、清除自由基的藥物、溶栓藥物、麻醉劑、腺苷等），生理（高氧、亞低溫等）治療，可能是防治CIRI的發(fā)展趨勢(shì)。然而，聯(lián)合防治策略的組合方式，實(shí)施時(shí)間等尚不明確，仍需要進(jìn)行大量的臨床研究及動(dòng)物試驗(yàn)。如何充分利用已知的CIRI發(fā)病機(jī)制來防治疾病，仍需要我們進(jìn)一步探討。

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