腦卒中后抑郁發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

腦卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）是腦卒中后常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，主要發(fā)生在腦血管疾病后，表現(xiàn)為情緒低落、興趣減少、睡眠障礙、食欲不振、悲觀(guān)厭世、甚至產(chǎn)生自殺想法及行為等。PSD嚴(yán)重阻礙卒中后神經(jīng)功能恢復(fù)，增加病死率、致殘率，降低患者生存質(zhì)量，增加家庭及社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，因此PSD是制約患者社會(huì)功能康復(fù)和生活質(zhì)量的重要因素。另外有報(bào)道稱(chēng)PSD有增加自殺和死亡率的可能[1]。目前，PSD在神經(jīng)內(nèi)科和康復(fù)學(xué)科已經(jīng)得到越來(lái)越高的重視。然而PSD確切的發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前有關(guān)研究提示與神經(jīng)解剖學(xué)、免疫異常、細(xì)胞因子、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、神經(jīng)遞質(zhì)、腦血管病危險(xiǎn)因素等相關(guān)。我們就PSD的發(fā)病機(jī)制結(jié)合近年來(lái)的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行如下綜述。

1 與解剖學(xué)有關(guān)的發(fā)病機(jī)制

有研究結(jié)果認(rèn)為，大腦中的病變部位是決定腦卒中患者是否發(fā)生PSD 的重要因素之一。國(guó)內(nèi)的相關(guān)研究表明，PSD 的發(fā)病率以左側(cè)大腦半球高于右側(cè)；且后遺癥期PSD 發(fā)病率高于急性期[2]。有學(xué)者認(rèn)為大多數(shù)人為右利手，其優(yōu)勢(shì)大腦半球在左半球，而左側(cè)半球在語(yǔ)言文學(xué)、邏輯思維、分析計(jì)算等方而起著主導(dǎo)作用，因此左側(cè)大腦損傷易致精神疾患。有研究通過(guò)MRI檢查發(fā)現(xiàn)，左側(cè)邊緣葉皮質(zhì)-紋狀體-蒼白球-丘腦通路破壞參與了PSD的形成。另有研究表明，海馬和杏仁核的結(jié)構(gòu)及功能改變與抑郁情緒的產(chǎn)生也密切相關(guān)。

2 與炎性反應(yīng)有關(guān)發(fā)病機(jī)制

炎癥因子是抑郁發(fā)生的重要機(jī)制之一[3]。Anisman H等研究提示，炎癥因子導(dǎo)致抑郁的發(fā)生。有外國(guó)學(xué)者認(rèn)為，腦卒中后的炎癥反應(yīng)與PSD關(guān)系密切，可能是在炎癥的情況下導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)環(huán)境失衡及代謝紊亂，從而影響了腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)分泌平衡狀況，從而導(dǎo)致抑郁。國(guó)內(nèi)最新研究證實(shí)：血清IL-1B、IL-6、TNF-α等細(xì)胞因子可能在抑郁的發(fā)病過(guò)程中發(fā)揮著重要的作用[4]。細(xì)胞因子蛋白在PSD組明顯降低，其中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子與抑郁癥發(fā)生密切相關(guān)[5]。VEGF在神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)、突觸的再生及海馬神經(jīng)的再生過(guò)程中發(fā)揮了重要作用，相關(guān)研究也表明，VEGF的表達(dá)水平與抑郁嚴(yán)重程度呈明顯的負(fù)相關(guān)。Sun等的動(dòng)物研究顯示，拉莫三嗪可以逆轉(zhuǎn)慢性不可預(yù)見(jiàn)性溫和應(yīng)激，模型（chronic unpredictable mild stress，CUMS）大鼠降低的前額及海馬VEGF蛋白表達(dá)，并可以改善抑郁情緒。

3 與腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子失調(diào)有關(guān)發(fā)病機(jī)制

細(xì)胞因子可能通過(guò)特定的信號(hào)來(lái)調(diào)節(jié)腦的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，從而影響神經(jīng)的可塑性。腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（Brain derived neuro-trophic factor，BDNF）是一種重要的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，在PSD的發(fā)生及對(duì)預(yù)后的判斷中可能發(fā)揮了極其重要的作用[6]。有研究表明，抑郁患者血清BDNF含量下降，抗抑郁治療后可使血清BDNF含量升。國(guó)外的研究也證實(shí)了BDNF與精神和神經(jīng)疾病的病理生理及抗抑郁藥物的作用機(jī)制有關(guān)。還有學(xué)者指出，胰島素樣生長(zhǎng)因子（IGF-1）與腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子協(xié)同使用具有更顯著的促進(jìn)海馬再生以及抗抑郁效果，并指出腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的抗抑郁療效依賴(lài)于IGF-1。

4 與神經(jīng)遞質(zhì)失衡有關(guān)發(fā)病機(jī)制

PSD的發(fā)生與左側(cè)半球腦卒中時(shí)更容易破壞NE能神經(jīng)元與5-HT能神經(jīng)元及其通路有關(guān)，而這兩種遞質(zhì)水平的下降則是引起抑郁發(fā)生的一個(gè)重要原因[7]。缺血性病變阻斷了來(lái)自中腦和腦干的投射，致使NE、5-HT和多巴胺的含量下降，導(dǎo)致PSD的發(fā)生。應(yīng)用PCR技術(shù)分別檢測(cè)了PSD、卒中后非PSD及健康人的5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體基因啟動(dòng)子位點(diǎn)基因型等位基因頻率，結(jié)果提示5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)子基因的多態(tài)性可能是PSD的易患因素[8]。

谷氨酸能神經(jīng)系統(tǒng)在PSD中的作用日益顯著，也給PSD的治療帶來(lái)了新契機(jī)。有研究發(fā)現(xiàn)在急性缺血性卒中后3個(gè)月時(shí)，漢密爾頓抑郁量表>14的患者前額葉谷氨酸水平顯著高于HDRS≤14的患者。炎癥、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、慢性疼痛、糖尿病等導(dǎo)致體內(nèi)谷氨酸上升的疾病也是抑郁發(fā)生的危險(xiǎn)因素。

5 與其他因素有關(guān)發(fā)病機(jī)制

近年來(lái)研究表明，PSD的發(fā)生與部分急性腦血管病的危險(xiǎn)因素有關(guān)。急性腦血管病的危險(xiǎn)因素包括很多，如高血壓、糖尿病、高血脂、心房顫動(dòng)、吸煙、肥胖、運(yùn)動(dòng)較少、同型半胱氨酸（Hcy）升高、血清膽紅素升高等。有一項(xiàng)研究表明，糖化血紅蛋白HbA1C水平較低以及Mattis癡呆量表的主動(dòng)/持續(xù)部分（Mattis Dementia Rating Scale initation/perseverance subscale，MDRSI/P）評(píng)分較低的腦卒中患者更易患PSD。有研究認(rèn)為，高同型半胱氨酸水平與PSD有明顯相關(guān)性，血同型半胱氨酸水平高的腦卒中患者相對(duì)更易發(fā)生PSD。此外還有研究表明高血清膽紅素與腦卒中后抑郁的發(fā)生也有一定關(guān)系，當(dāng)血清膽紅素≥214.1 umol/L時(shí)，就成為PSD的重要獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

綜上所述，PSD的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前仍不十分清楚。目前較多研究集中在炎性反應(yīng)及神經(jīng)遞質(zhì)異常方面。明確的相關(guān)機(jī)制還需要今后進(jìn)一步進(jìn)行神經(jīng)功能檢查技術(shù)、神經(jīng)分子等方面的深入研究。

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編輯/哈濤