原發(fā)性膽囊癌的診治現(xiàn)狀

摘要：原發(fā)性膽囊癌Primary Gallbladder Carcinoma（PGC）是最常見的膽道系統(tǒng)惡性腫瘤，發(fā)病率在我國逐年增高。以手術(shù)為主的綜合治療仍是PGC治療的主要手段，免疫、基因等正逐漸發(fā)展成為治療PGC的新方法。

關(guān)鍵詞：原發(fā)性膽囊癌；診斷；治療

PGC是膽道系統(tǒng)中最常見的惡性腫瘤，占消化系統(tǒng)腫瘤的第5位，居膽道腫瘤首位[1]，惡性程度高，早期難發(fā)現(xiàn)，一旦發(fā)現(xiàn)多屬中晚期或進展期，且手術(shù)切除率低，5年總存活率<15%[2]，中位生存期僅3～6 個月[3-4]。

1 膽囊癌的高危因素

目前，據(jù)流行病學統(tǒng)計資料顯示，與年齡、性別、人種、飲食、肥胖、激素、細菌感染、炎癥、吸煙、瓷化膽囊、膽胰匯合部畸形、膽石癥及膽囊良性腫瘤（膽囊腺瘤與息肉）、職業(yè)等是原發(fā)性膽囊癌的發(fā)病主要因素。而膽囊結(jié)石是原發(fā)性膽囊癌的最主要因素之一。劉曉晨等[5]研究報道EB病毒與PGC的發(fā)生有關(guān)。

2 診斷

2.1影像學 超聲檢查是診斷PGC首選方法，能直接顯示膽囊壁的改變和膽囊內(nèi)的腫塊以及肝臟和淋巴結(jié)有無轉(zhuǎn)移，能發(fā)現(xiàn)0.5cm以下的早期腫瘤，診斷準確率約為83.3%[6]。在PGC的早期診斷中，超聲內(nèi)鏡（EUS）優(yōu)于B超，采用高頻探頭能清晰顯示膽囊壁3層圖像，能判斷腫瘤侵潤的程度和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況[7]，有助于臨床分期及指導手術(shù)治療。CT可顯示膽囊的病變，且能提供腫瘤侵犯肝臟和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的范圍，為PGC的臨床分期提供有力依據(jù)，為手術(shù)方式的選擇及預(yù)后情況提供依據(jù)[8]。MRI和MRCP也可用于病情評估，有助于判斷肝外膽管和門靜脈有無受侵犯[8]。Koh等研究FDG-PET對于PGC的鑒別診斷能起到重要的輔助作用，F(xiàn)DG-PET診斷PGC的敏感性和特異性分別為75%和87.5%。通過ERCP可行膽囊內(nèi)造影，對早期膽囊癌的診斷意義重大。

2.2細胞學檢查 早期確診困難時可采用細胞學檢查，可達到定性目的。有研究表明，細針穿刺膽囊膽汁行腫瘤標志物檢查更有診斷意義。

2.3腫瘤血清標志物 目前PGC的主要標志物是CA l9-9、CEA等，由于其同時存在多個器官組織，特異性較差，必須結(jié)合影像學檢查。研究表明環(huán)氧合酶-2（COX-2）對于PGC診斷及治療均有意義[9]。

2.4基因診斷 目前已發(fā)現(xiàn)主要相關(guān)基因有：①原癌基因與癌基因的激活，B-raf、K-ras、c-myc等；②抑癌基因的失活，p53、p73、DPC4/Smad4等，而p53基因是人類腫瘤相關(guān)性最高的基因，PGC的增殖、惡性程度和預(yù)后密切相關(guān)[10]；③細胞周期調(diào)節(jié)基因表達異常，p16、p21等基因表達下調(diào)，Cyclin Dl等基因表達上調(diào)等；④端粒酶的激活；⑤抗細胞凋亡基因表達上調(diào)；⑥血管生成及細胞生長相關(guān)基因的表達。

2.5術(shù)中檢查 根據(jù)文獻報道，由于早期PGC診斷困難，意外膽囊癌的發(fā)現(xiàn)提示爭取早期診斷，避免漏診、誤診。

3 治療

3.1手術(shù)切除是PGC的唯一有效的治療[11]，盡可能徹底的外科手術(shù)治療，以保證較好的生存時間[12]。手術(shù)方式的選擇則主要依賴患者的臨床病理分期[13]。TNM 分期是評價手術(shù)效果及判斷預(yù)后較好的分期方法[14]。PGC的轉(zhuǎn)移途徑有血行轉(zhuǎn)移、直接浸潤、種植轉(zhuǎn)移外，淋巴轉(zhuǎn)移是其最常見的轉(zhuǎn)移方式，而淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移方式在很大程度上決定了PGC的手術(shù)方式及預(yù)后，最常見的遠處轉(zhuǎn)移是腹腔轉(zhuǎn)移和肝轉(zhuǎn)移。

3.1.1單純膽囊切除術(shù)，適應(yīng)于Nevin I期的PGC，其術(shù)后5年生存率就可達到95%～100%。Kang CM等[15]認為，IA、IB期PGC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率非常低，僅行腹腔鏡膽囊切除術(shù)而不需要行根治性手術(shù)。

3.1.2根治性手術(shù)，有助于提高Nervin II-IV進展期膽囊癌的生存率[16]。對于T2、T3 期均建議行根治性切除，因其淋巴轉(zhuǎn)移率較高，故切除的范圍應(yīng)包括膽囊、肝右葉及區(qū)域淋巴，如果鄰近臟器受累也可一并切除。但當出現(xiàn)腹主動脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時，可被認為是遠處轉(zhuǎn)移，不宜行根治性手術(shù)，故具體手術(shù)方式應(yīng)根據(jù)進展情況采取相應(yīng)不同的手術(shù)方法。

3.1.3擴大切除術(shù)及相應(yīng)的淋巴結(jié)清掃術(shù)，是在膽囊癌根治術(shù)的基礎(chǔ)上行右肝葉切除、肝外膽管切除、胰十二指腸切除及相應(yīng)淋巴結(jié)清掃。即使將腫塊完整切除，但若有遠處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，并不能達到根治效果，且手術(shù)創(chuàng)傷大，并發(fā)癥多，病死率高，國內(nèi)外學者尚無明確定論，故對于手術(shù)適應(yīng)證及手術(shù)方式的選擇應(yīng)謹慎。

3.1.4姑息性手術(shù)，適用于Nevin分期Ⅲ期和Ⅳ期的患者，手術(shù)根治性切除率低，減輕疼痛，改善生存質(zhì)量。有文獻[17]指出，可據(jù)情況行膽囊姑息切除術(shù)加膽總管十二指腸架橋內(nèi)引流、膽總管-空腸Roux-en-Y內(nèi)引術(shù)、ERCP+EN-BD術(shù)、膽囊切除+膽總管T管外引流術(shù)，PTCD術(shù)及放置帶有放射性粒子的支架等以改善膽道梗阻狀況。

3.2放、化療，由于PGC對放療有一定的敏感性，能在一定程度上提高患者的生存率。目前膽道惡性腫瘤化療靶向藥物治療有西妥昔單抗、索拉菲尼等，但單靶點藥物或單藥應(yīng)用的療效較差，且仍缺乏大宗病例進行臨床研究。

3.3基因靶向治療，有文獻報道，去甲斑蝥素通過誘導細胞凋亡和阻滯細胞周期抑制PGC細胞轉(zhuǎn)移[18]。有實驗表明，抑癌基因TFPI-2能通過促進色素細胞C、Bax、caspase-3的活性及抑制Bcl-2的活性從而抑制PGC細胞生長，通過腺病毒轉(zhuǎn)染技術(shù)，其作為PGC的基因治療成為可能[19]。

綜上所述，PGC惡性程度極高，手術(shù)是唯一可治愈的手段。但由于缺乏特異性高的早期診斷指標，仍很難做出早期診斷，且手術(shù)切除率低。近年來，隨著對PGC轉(zhuǎn)移方式及生物學行為的研究，現(xiàn)代外科手術(shù)技術(shù)的進展及放、化療方案的改進和免疫、分子生物學及基因治療的發(fā)展，使手術(shù)切除率和5年生存率明顯提高[20-23]。隨著分子生物學、基因水平的研究進展和個體化手術(shù)治療的逐步發(fā)展，能夠得出最佳治療方案，提高患者的生存時間及生活質(zhì)量，將是長期研究重點。

參考文獻：

[1]黃志強，黃曉強.肝膽胰外科聚焦[M].北京：人民軍醫(yī)出版社，2005：392-398.

[2]Murakami Y ，Uemura K ，Sudo T ，et al.Prognostic factors of patients with advanced gallbladder carcinoma following aggressive surgical resection[J].Gastrointest Surg，2011，12（6）：1007-1016.

[3]鄭樹森，梁廷波，秦運生.原發(fā)性膽囊癌98例療效及預(yù)后評析[J].中華外科雜志，2004，42（9）：517-519.

[4]肖衛(wèi)東，彭承宏，周光文，等.Nevin ⅣⅤ期膽囊癌62例外科治療[J].中華普通外科雜志，2004，19（10）：589-591.

[5]Miyakawa S，Ishihara S，Horiguchi A，et al.Biliary tract cancer treatment：5584 results from the biliary tract cancer statistics registry from 1998 to 2004 in Japan[J].J Hepatobiliary Pancreas Surg，2009，16（1）：1-7.

[6]Bourmeche M，Ben Salah H，Kallel M，et al.A long survival after the teratment of a aquamous cell carcinoma of the gallbladder[J].Cancer Radiother，2013，17（1）：58-61.

[7]Miura F，Asano T，Amano H，et al.New prognostic factor influencing long-term survival of patients with advanced gallbladder carcinoma[J].Surgery，2010，148（2）：271-277.

[8]Abe T，Kajiyama K，Harimoto N，et al.Composite adeno-endocrine carcinoma of the gallbladder with long-term survival[J].Int J Surg Case Rep，2013，4（5）：504-507.

[9]段建峰，劉曉晨，豆發(fā)福，等.膽囊癌與EB病毒感染的關(guān)系初探[J].中華肝膽外科雜志，2014，20（4）：310-311.

[10]白敏，杜聯(lián)芳，陳惠莉，等. 超聲造影在原發(fā)性膽囊癌的應(yīng)用探討[J].中國超聲醫(yī)學雜志，2007，23（5）：367-368.

[11]LIHong jan，YANG Wen qi.Diagnosis and Surgical treatment of Gallbladder carcinoma[J].Chinese and Foreign Medical Research，2010，8（8）：28-29.

[12]ZHANG Lan，WANG Pei jun.Diagnostic value of uhrasonography，CT and MRCP for Gallbladder carcinoma[J].Journal of Tongji University（Medical Scien- ce），2010，31（6）：59-63.

[13]Legan M.COX-2，P53，GLUT-1 as predictors of malignancy in the developMent of gallbladder carcinomas[J].Bosnian journal of basic medical sciences，2010，10（3）：193-196.

[14]WANG Bin，DING You rain.Advances in research of primary gallbladder carcinoma at the genetic level[J].Wodd Chinese Journal of Digestology，2009，17（27）2811-2820.

[15]吳孟超，吳在德.黃家駟外科學[M].第7版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2008，8：1821-1822.

[16]DUAN Wei hong，ZHOU Ning xin，WANG Zhi fei，et al.Expanded radicat resection for gallbladder cancer at different potions[J].Chinese Journal of General Surgery，2011，26（9）739-742.

[17]石景森，孫學軍，鄭見寶.對我國膽囊癌臨床診治現(xiàn)狀的種種思考[J].中華肝膽外科雜志，2012，18（9）：889-892.

[18]王健東，全志偉. 膽囊癌臨床分期與術(shù)后生存率的關(guān)系[J]. 中國癌癥雜志， 2005， 15（1）： 36-38.

[19]Kang CM，Choi GH，Park SH，et al.Laparoscopic cholecystectomy only could be an appropriate treatment for selected clinical R0 gallbladder carcinoma[J].Surg Endosc，2007，21（9）1582-1587.

[20]QIU Ying he，LIU Chen，YI Bin，et a1.Long-term results of surgical treatment in 181 cases of advanced stage gallbladder carcinoma[J].Chinese Journal of Hepatobiliary Surgery，2010，16（9）：655-658.

[21]Meng Xuan，Zhang Tai-ping，He Xiao-dang，et al.Scope，selection of operatation and evaluation of extended radical operation for gallbladder carcinoma[J].International Journal of Surgery，2011，38（8）：566-569.

[22]Fan YZ，Zhao ZM，F(xiàn)u JY，er al.Norcantharidin inhibits growht of human gallbadder carcinoma xenografted tumors in nude mice by inducing apoptosis andBlocking the cell cycle in vivo[J].Hepatobiliary Pancreat Dis Int，2010，9（4）：414-422.

[23]Qin Y'Zhang S，Gong w'et a1.Adenovirus mediated gene transfer of tissue factor pathway inhibitor inhibits gallbladder carcinoma growth in vitro and in vivo[J]，Cancer Science，2012，103（4）：723-730.

編輯/哈濤