胃癌轉(zhuǎn)移相關(guān)基因譜及其差異性表達(dá)的研究進(jìn)展

摘要：胃癌是一種嚴(yán)重威脅人類健康的消化道惡性腫瘤。腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤患者死亡的主要原因。胃癌侵襲轉(zhuǎn)移過(guò)程中涉及許多特殊基因，包括促進(jìn)轉(zhuǎn)移的轉(zhuǎn)移促進(jìn)基因和控制轉(zhuǎn)移的轉(zhuǎn)移抑制基因。轉(zhuǎn)移促進(jìn)基因有：細(xì)胞粘附分子基因、基質(zhì)金屬蛋白酶基因、肝素酶基因等；轉(zhuǎn)移抑制基因有：nm23、組織基質(zhì)金屬蛋白酶抑制因子基因、乳腺癌轉(zhuǎn)移抑制基因等。本文對(duì)胃癌侵襲轉(zhuǎn)移相關(guān)基因譜及其在胃癌中的差異性表達(dá)以及其產(chǎn)物在侵襲轉(zhuǎn)移過(guò)程中作用的研究進(jìn)展作一綜述。

關(guān)鍵詞：胃癌；胃癌轉(zhuǎn)移相關(guān)基因；轉(zhuǎn)移促進(jìn)基因；轉(zhuǎn)移抑制基因；表達(dá)

胃癌是源自胃腸道黏膜上皮的惡性腫瘤，是威脅人類健康的常見疾病，目前其發(fā)病率及病死率分別居消化道惡性腫瘤第 2位及第3位[1]。腫瘤的發(fā)生與癌基因的激活和抑癌基因的失活密切相關(guān)，腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移和腫瘤轉(zhuǎn)移促進(jìn)基因、腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因、腫瘤蛋白亦有密切聯(lián)系[2]。尋找及研究胃癌侵襲轉(zhuǎn)移相關(guān)基因，及其產(chǎn)物在胃癌侵襲轉(zhuǎn)移過(guò)程中的表達(dá)變化與功能，可以加深我們對(duì)于胃癌侵襲轉(zhuǎn)移調(diào)控機(jī)制的理解和認(rèn)識(shí)，同時(shí)也為胃癌侵襲轉(zhuǎn)移的早期診斷和治療靶向的發(fā)現(xiàn)提供理論基礎(chǔ)。目前胃癌的轉(zhuǎn)移相關(guān)基因研究仍是人類攻克胃癌難題的關(guān)鍵，國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)胃癌的基因研究已取得一定成果?，F(xiàn)將近年胃癌轉(zhuǎn)移相關(guān)基因 譜及其差異性表達(dá)的研究進(jìn)展綜述如下。

1胃癌轉(zhuǎn)移促進(jìn)基因在胃癌中的差異性表達(dá)及其產(chǎn)物的作用

1.1細(xì)胞粘附分子（cell adhesion molecule，CAM） 細(xì)胞粘附分子（cell adhesion molecule，CAM）是參與細(xì)胞與細(xì)胞之間及細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)之間相互作用的分子。粘附在腫瘤細(xì)胞的浸潤(rùn)過(guò)程中起著雙重作用：一方面腫瘤細(xì)胞必須先從其原來(lái)粘附的原發(fā)灶脫離才能浸潤(rùn)；另一方面，腫瘤細(xì)胞又需借粘附才能移動(dòng)。已有證據(jù)表明，多種細(xì)胞粘附分子與腫瘤細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移行為密切相關(guān)。現(xiàn)將與胃癌侵襲轉(zhuǎn)移相關(guān)的粘附分子基因及其產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)、功能及其在腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移中的作用介紹如下：

1.1.1 CD44 人類CD44基因定位于11號(hào)染色體短臂p13-14上，將其分為標(biāo)準(zhǔn)型（CD44s）和變異型（CD44v）。腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移主要與CD44v 有關(guān)，而與CD44s 相關(guān)不明顯已經(jīng)得到廣泛認(rèn)可。CD44v6陽(yáng)性表達(dá)的部分位于癌細(xì)胞的細(xì)胞膜，在低分化腺癌伴有印戒細(xì)胞癌或單純性低分化型腺癌組織中陽(yáng)性表達(dá)率高：而在高、中分化型腺癌伴有粘液癌或單純高、中分化型腺癌的癌組織中CD44v6的表達(dá)率低以及表達(dá)得強(qiáng)弱不等[3]。有關(guān)研究表明，多種腫瘤的轉(zhuǎn)移行為均與 CD44 基因的異常轉(zhuǎn)錄有關(guān)，CD44s 促進(jìn)胃癌的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移[4]。以上研究結(jié)果說(shuō)明不同結(jié)構(gòu)的CD44v 分子在胃癌侵襲轉(zhuǎn)移的作用及其機(jī)制有待于進(jìn)一步深入研究和論證。

1.1.2選擇素家族 選擇素（Selectin）是一類鈣依賴碳水化合物結(jié)合蛋白。選擇素家族包括P、E、L-selectin，其配體包括磷酸化或硫酸化的單糖和多糖以及唾液酸化的Sle（x）、Sle（a）及相關(guān)的寡聚糖。近幾年的研究提示P-選擇素表達(dá)與胃癌浸潤(rùn)深度、淋巴轉(zhuǎn)移、TNM分期密切相關(guān)。P-選擇素在胃癌組織中的陽(yáng)性率一般為53.3%，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者P-選擇素陽(yáng)性表達(dá)率一般為70.3%，顯著高于無(wú)淋巴轉(zhuǎn)移的26.1%；晚期胃癌P-選擇素陽(yáng)性表達(dá)率為80%，顯著高于早期胃癌的表達(dá)率26.7%；P-選擇素陽(yáng)性表達(dá)者平均生存期和5年生存率顯著低于陰性者[5]。

1.1.3鈣粘附素（cadherin） 鈣黏附素即鈣黏蛋白，是一組鈣依賴跨膜蛋白，主要介導(dǎo)同種細(xì)胞間的粘附反應(yīng)。表皮鈣黏蛋白（E-cadherin，E-cad） 是迄今為止研究的最為廣泛的鈣粘附素， E-cad分子表達(dá)水平降低與腫瘤細(xì)胞惡性程度顯著相關(guān)。E-cad的低表達(dá)與胃癌浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腹膜轉(zhuǎn)移及生存期縮短相關(guān)。一般E-cad表達(dá)陽(yáng)性率約為47%，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者的E-cad的表達(dá)率低于無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者[6]。Karayiannakis等采用免疫組化的方法證實(shí)E-cad蛋白在胃癌細(xì)胞中的表達(dá)水平可以作為胃癌細(xì)胞分化水平的標(biāo)志物[7]。但大多數(shù)研究均表明，E-cad表達(dá)的改變可以作為評(píng)估胃癌侵襲轉(zhuǎn)移潛能的一種指標(biāo)。

1.2基質(zhì)金屬蛋白酶（matrixmetalloproteinase，MMPs） 在腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移過(guò)程中，ECM 的降解是一個(gè)極重要的步驟，腫瘤細(xì)胞只有通過(guò)降解ECM 并使自身穿過(guò)ECM 侵入血管及從血管移出，才能到達(dá)宿主器官。E C M 的降解依靠蛋白水解酶，其中最為重要的是基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMPs）。與胃癌關(guān)系密切的有MMP-2、MMP-9 和MMP-7。隨著多學(xué)科綜合治療模最近國(guó)內(nèi)有學(xué)者陸續(xù)報(bào)道，證實(shí)MMP-2 和MMP-9 的表達(dá)與胃癌新生血管形成有密切聯(lián)系，能夠分泌產(chǎn)生MMP-2 和MMP-9 的胃癌細(xì)胞具有較強(qiáng)的侵襲轉(zhuǎn)移能力，從而進(jìn)一步證實(shí)了MMP-2 與MMP-9 在胃癌侵襲轉(zhuǎn)移中起到了重要的促進(jìn)作用[8]。

1.3肝素酶（heparanase） 近年來(lái)，隨著肝素酶基因得以克隆，相繼獲得了一些令人振奮的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，肝素酶在腫瘤細(xì)胞穿越血管壁、擴(kuò)散、轉(zhuǎn)移過(guò)程中的關(guān)鍵作用逐漸受到人們的廣泛關(guān)注。Tang等[9]研究結(jié)果表明肝素酶表達(dá)水平與胃癌進(jìn)展呈正相關(guān)，肝素酶表達(dá)陽(yáng)性的胃癌患者更易發(fā)生侵襲與轉(zhuǎn)移，預(yù)后較差。Takaoka 等[10]報(bào)道肝素酶基因的高水平表達(dá)可作為胃癌患者預(yù)后診斷的指標(biāo)之一。任小龍等[11]報(bào)道肝素酶與胃癌組織新生血管形成有密切聯(lián)系，從而證實(shí)了肝素酶在胃癌細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移過(guò)程中有不可小視的作用。

1.4 snail基因 snail基因是研究較多的與腫瘤密切相關(guān)的基因之一，snail 在胃癌中發(fā)揮癌基因的作用，其 mRNA過(guò)表達(dá)可促進(jìn)胃癌的發(fā)生、浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移。有實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示：snail mRNA 在不同胃癌細(xì)胞系中差異表達(dá)，snail 在分化程度越低的胃癌細(xì)胞中表達(dá)越高，提示 snail 在胃癌中發(fā)揮癌基因的作用，其 mRNA 過(guò)表達(dá)可促進(jìn)胃癌的發(fā)生、浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移[12]。

2胃癌轉(zhuǎn)移抑制基因在胃癌中的差異性表達(dá)及其產(chǎn)物的作用

2.1 nm23 現(xiàn)普遍認(rèn)為 nm23 是一種腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因，是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的轉(zhuǎn)移抑制基因，在腫瘤細(xì)胞的增殖、分化和侵襲轉(zhuǎn)移中起重要作用[13]。有研究表明，nm23基因的陽(yáng)性表達(dá)率與胃癌的組織學(xué)分級(jí)、分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和臨床分期等密切相關(guān)，提示nm23基因在胃癌的轉(zhuǎn)移瘤形成階段具有抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的作用，并與CD44s的促胃癌轉(zhuǎn)移作用相拮抗[4]。

2.2組織基質(zhì)金屬蛋白酶抑制因子（tissue inhibitorof metalloproteinases，TIMPs） TIMPs 是MMPs的天然抑制劑，已經(jīng)證實(shí)TIMPs能抑制MMPs的所有活性。TIMP - 1基因作為MMP-9的天然抑制劑，TIMP-1在ECM中與MMP-9之間存在著微妙的平衡關(guān)系，在胃癌細(xì)胞的移行、侵襲轉(zhuǎn)移及ECM的重建過(guò)程中均有著重要的作用[14]。Yoshikawa等[15]研究發(fā)現(xiàn)在伴有癌旁組織浸潤(rùn)及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者的標(biāo)本中，TIMP-1的表達(dá)水平顯著增加，從而認(rèn)為TIMP-1的表達(dá)可以作為胃癌患者臨床預(yù)后的一項(xiàng)重要的獨(dú)立的預(yù)測(cè)指標(biāo)。

2.3乳腺癌轉(zhuǎn)移抑制基因（ BRMS1） BRMS1 mRNA在胃癌組織中的表達(dá)水平與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈負(fù)相關(guān)，這提示BRMS1 mRNA的表達(dá)下降能夠促進(jìn)胃癌淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移，可以作為臨床預(yù)測(cè)胃癌轉(zhuǎn)移的指標(biāo)之一。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，BRMS1 mRNA的表達(dá)與胃癌的病理類型和分化程度無(wú)關(guān)， 提示可以將BRMS1 mRNA的表達(dá)水平下降作為判斷胃癌患者發(fā)生轉(zhuǎn)移的新指標(biāo)，通過(guò)治療前檢測(cè)BRMS1 mRNA的表達(dá)水平來(lái)預(yù)測(cè)胃癌發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的可能性，為制定胃癌手術(shù)和化療方案提供指導(dǎo)[16]。BRMS1基因?qū)ξ赴┑霓D(zhuǎn)移也具有抑制作用，可望成為胃癌轉(zhuǎn)移的分子生物學(xué)標(biāo)志之一。

2.4其他相關(guān)抑制基因 KISS-1 基因由是發(fā)現(xiàn)的一種新的腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因。大量研究表明，KISS-1基因具有腫瘤轉(zhuǎn)移抑制作用。但 KISS-1 基因與胃癌的侵襲轉(zhuǎn)移相關(guān)性研究報(bào)道較少，Zheng 等[17]研究表明，KISS-1 基因的低表達(dá)與胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有著密切的聯(lián)系。NDRG-1 基因又稱分化相關(guān)基因NDRG-1 ，Jiang 等[18]研究顯示 NDRG-1 在腫瘤的形成及阻止胃癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和侵襲中具有重要作用。NDRG1基因可以發(fā)展作為胃癌診斷和評(píng)估預(yù)后的指標(biāo)，同時(shí)可作為胃癌潛在的藥物治療靶標(biāo)。

3總結(jié)與展望

總之，胃癌侵襲轉(zhuǎn)移的分子與細(xì)胞機(jī)制極其復(fù)雜。闡明胃癌細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移的機(jī)制，對(duì)于胃癌侵襲轉(zhuǎn)移的早期診斷以及找到治療胃癌的有效途徑有著非常重大的意義，對(duì)胃癌轉(zhuǎn)移相關(guān)基因的研究還不完善。目前關(guān)于胃癌的轉(zhuǎn)移相關(guān)基因的研究在今后的一段時(shí)間內(nèi)仍是國(guó)內(nèi)外專家的研究重點(diǎn)，尤其snail基因、KISS-1 基因、NDRG-1 基因等方面更待我們?nèi)W(xué)習(xí)和研究，相信在不遠(yuǎn)的將來(lái)我們將全面了解胃癌轉(zhuǎn)移相關(guān)基因，為我們攻克胃癌這一世界難題提供武器。

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編輯/申磊