補陽還五湯中有效成分的藥代動力學研究進展

摘要：本文回顧總結(jié)近年來有關(guān)中藥復方補陽還五湯中有效成分藥代動力學研究的相關(guān)文獻，從補陽還五湯主要有效成分（黃芪甲苷、川芎嗪、阿魏酸、芍藥苷、羥基紅花黃色素A）藥代動力學方面進行綜述，概括了補陽還五湯藥代動力學研究進展，為補陽還五湯的作用機制研究、臨床應用和進一步開發(fā)提供參考。

關(guān)鍵詞：補陽還五湯；藥代動力學；有效成分；研究進展

補陽還五湯出自清代名醫(yī)王清任的《醫(yī)林改錯》，全方由黃芪、當歸、赤芍、桃仁、川芎、紅花、地龍7味中藥組成，具有補氣、活血通絡之功效，在抗腦栓血、抗血栓、抗衰老、調(diào)節(jié)血脂及調(diào)節(jié)免疫功能方面都有很好的作用[1]。補陽還五湯方中可定量檢測的主要有效成分為黃芪甲苷、川芎嗪、阿魏酸、芍藥苷、羥基紅花黃色素A等。本文對補陽還五湯中各有效成分的藥代動力學進展分別進行了總結(jié)。

1補藥還五湯中黃芪甲苷的研究進展

黃芪甲苷是補陽還五湯中黃芪的有效成分之一，現(xiàn)代藥理研究表明，黃芪具有增強機體免疫功能、降血糖、強心降壓、利尿、抗疲勞、抗衰老等作用。

賀慶平等[2]研究發(fā)現(xiàn)，補陽還五湯有效組分總苷具有顯著的抗血栓活性，其主要有效成分為黃芪甲苷，建立補陽還五湯及其總苷中黃芪甲苷高效液相色譜（HPLC） 測定法時，采用紫外檢測器，結(jié)果發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷峰與其他干擾峰分離完全、陰性樣品圖譜無干擾。劉偉等[3]研究發(fā)現(xiàn)，體外細胞膜對補陽還五湯中黃芪甲苷和阿魏酸的吸附選擇具有顯著性差異，因此可將體外細胞膜分離技術(shù)用于中藥復方成分的分離。鄒龍[4]等研究發(fā)現(xiàn)，建立高效液相色譜法測定補陽還五湯總苷中黃芪甲苷的含量。補陽還五湯總苷類物質(zhì)中黃芪甲苷含量（38.17±0.33）mg/g、芍藥含量（103.48±0.52）mg/g，比原方中未經(jīng)陽離子樹脂、氯仿及DA-201 處理過的黃芪甲苷含量（0.127±0.004）mg/g、芍藥苷（1.33±0.03）mg/g 含量具有很大提高，所建立的方法為該方總苷制劑的工藝研究提供了質(zhì)量標準依據(jù)。朱傳武等[5]對補陽還五湯水煎劑中黃芪甲苷的含量進行了HPLC分析，設(shè)計直接用氨試液提取、正丁醇萃取的方式以避免黃芪中黃酮類成分的干擾，采用蒸發(fā)光散射檢測器作為在線檢測器，使黃芪甲苷較好的被檢測。

2補陽還五湯中川芎嗪的研究進展

川芎具有活血化瘀兼有理氣的功用，其有效成分為川芎嗪（四甲基吡嗪），也是補陽還五湯有效組分生物堿的主要有效成分，對治療缺血性心腦血管疾病、缺血性肢體血管疾病、部分泌尿系統(tǒng)疾病及眼耳鼻咽喉科等有關(guān)疾病均有良好的效果。川芎嗪的藥理作用包括抑制血小板聚集作用，抗血栓的形成，抗自由基作用，并且對腎血管有擴張作用，還可增加冠脈流量，降低心肌含水量，起到保護心臟的作用[6]。

李再新等[7-8]研究發(fā)現(xiàn)，采用HPLC 法測定補陽還五湯含藥大鼠血漿中川芎嗪的含量，并運用房室模型擬合及統(tǒng)計矩原理研究其藥代動力學的方法。復方配伍及不同模型分析對藥物成分川芎嗪的藥代動力學參數(shù)有一定影響。賀福元[9]等，對大鼠血漿中補陽還五湯及總生物堿中川芎嗪的含量進行了測定，并對其藥代動力學進行了研究，發(fā)現(xiàn)補陽還五湯復方及總生物堿中川芎嗪藥代動力學為二室模型并且中藥復方成分組合對藥代動力學參數(shù)有一定的影響。

3補陽還五湯中阿魏酸的研究進展

阿魏酸是補陽還五湯有效組分總苷元的有效成分之一，來源于當歸和川芎，具有明顯的抗動脈粥樣硬化，抗血小板凝集和血栓，清除亞硝酸鹽、氧自由基、過氧化亞硝基，抗菌消炎，抗腫瘤，抗突變，增加免疫功能等[10-11]。

孫忠[12]等采用高效液相色譜法測定阿魏酸含量，并且得出阿魏酸在0.4～4.0 μg 范圍內(nèi)線性關(guān)系良好（r=0.9995），平均回收率為99.40%，RSD%為2.62%。劉海濤[13]等采用反相高效液相色譜法。建立同時測定補陽還五湯中阿魏酸含量的方法。阿魏酸的進樣量在0.00836～0.0836 μg（r=0.9994）范圍內(nèi)與各自峰面積積分值呈良好線性關(guān)系，平均加樣回收率為97.96%，RSD為1.4%，并且發(fā)現(xiàn)本方法簡便、靈敏度高、快速、重復性好，適用于補陽還五湯的質(zhì)量控制。劉偉[14]等采用蔗糖溶液分步離心法制備體外細胞膜，并按常規(guī)的柱層析分離補陽還五湯中的黃芪甲苷及阿魏酸，再用高效液相色譜法測定其含量變化，結(jié)果表明研究體外細胞膜的制備工藝及其對中藥復方補陽還五湯中黃芪甲苷及阿魏酸的吸附性。阿魏酸的流出達峰時間為9 h，濃度為8.769 μg/mL，轉(zhuǎn)移率為86.78%，體外細胞膜對黃芪甲苷和阿魏酸的吸附選擇性有顯著性差異，可用于中藥復方成分的分離。羅奇志[15]等用高效毛細管電泳法測定補陽還五湯及給藥大鼠血清中阿魏酸的含量。在上述條件下，阿魏酸在6 min內(nèi)得到很好的分離，血清中阿魏酸的加樣回收率為97.20%，補陽還五湯中阿魏酸的回收率為103.28%，RSD分別為3.73%和0.91%（n=3）。該方法可為血清樣品及復方制劑中阿魏酸的含量測定提供參考。朱偉等[16]采用反相高效液相色譜法測定阿魏酸的含量，利用二極管陣列檢測器的優(yōu)勢，一次進樣后在2個波長下檢測： 芍藥苷230nm、阿魏酸320 nm，芍藥苷和阿魏酸含量測定線性范圍分別是4～24 μg/ml，0.4～2.0 μg/ml，即實現(xiàn)了對這兩種成分的測定，并且該檢測方法簡便，結(jié)果準確，可用于該方劑的質(zhì)量控制。朱傳武等[5]研究發(fā)現(xiàn)，選用與HPLC流動相相同的酸性甲醇溶液作為溶劑，避免了對照品的變化，并采用該酸性溶劑作為提取溶劑提取樣品中的阿魏酸，這樣避免了溶劑的干擾，同時簡化了提取步驟。李再新等[7]研究發(fā)現(xiàn)，制備補陽還五湯含藥血漿，發(fā)現(xiàn)血漿樣品中的阿魏酸在322 nm處有很強的吸收峰，采用紫外檢測器較易測定，以甲醇-水-冰醋酸為流動相，分離效果非常好。同時藥物動力學研究顯示，全方配伍使阿魏酸向周邊室轉(zhuǎn)移，延長了阿魏酸的體內(nèi)代謝時間。

4補陽還五湯中芍藥苷的研究進展

補陽還五湯有效組分總苷中含有效成分芍藥苷，來源于赤芍，具有明確的抗凝血、抗血小板聚集的藥效。

張軍等[17]采用HPLC 法同時測定補陽還五湯水提液中毛蕊異黃酮苷、芍藥苷、羥基紅花黃色素A 的含量，獲得了理想的分離效果，所測湯劑中有效成分的含量可為補陽還五湯及類似方劑的新藥研究提供借鑒。鄧凱文等[18]對補陽還五湯和總苷含藥血漿中芍藥苷的含量及藥代動力學進行了研究，建立了血樣中芍藥苷的HPLC 含量測定方法，發(fā)現(xiàn)補陽還五湯總方及總苷中芍藥苷的大鼠體內(nèi)藥代動力學參數(shù)不盡相同，主要區(qū)別在于t1/2（β），這可能是由于總方的成分組合與總苷部位的成分組合不同，各有效成分相互作用而產(chǎn)生不同結(jié)果。補陽還五湯復方及總苷中芍藥苷藥物動力學為二室模型。中藥復方成分組合對藥代動力學參數(shù)有一定影響。君藥黃芪在不同劑量情況下對補陽還五湯中芍藥苷含量有影響。實驗結(jié)果顯示，在臨床上使用補陽還五湯如需使用小劑量黃芪，以10 g為宜，但當黃芪的劑量需要加大時，用量最好120 g。在臨床上煎煮補陽還五湯時應以30 min為宜，既可促使補陽還五湯中有效成分芍藥苷溶出，較大限度的發(fā)揮湯劑的治療作用，又能節(jié)省煎藥的時 間[19]。朱偉[20]等采用高效液相色譜法測定了不同黃芪劑量（ 0～120 g） 情況下補陽還五湯中芍藥苷、阿魏酸的含量， 并對測定結(jié)果進行了統(tǒng)計檢驗。結(jié)果發(fā)現(xiàn)君藥黃芪劑量對補陽還五湯中的芍藥苷含量影響很大。鄒龍[4]等建立高效液相色譜法測定補陽還五湯總苷中芍藥苷的含量。補陽還五湯總苷類物質(zhì)中芍藥苷含量（103.48±0.52）mg/g，比原方中未經(jīng)陽離子樹脂、氯仿及DA -201處理過的芍藥苷（1.33±0.03）mg/g 含量有很大提高，所建立的該方法為該方總苷制劑的工藝研究提供了質(zhì)量標準依據(jù)。

5補陽還五湯中羥基紅花黃色素A的研究進展

羥基紅花黃色素A是補陽還五湯中藥味紅花的有效成分之一，具有活血化瘀的藥效，可抑制血小板激活因子誘發(fā)的血小板聚集與釋放，可競爭性地抑制血小板激活因子與血小板受體的結(jié)合。

陸仙蕓[21]等用高效液相色譜法測定羥基紅花黃色素A含量，研究發(fā)現(xiàn)采用乙腈作為有機調(diào)節(jié)劑， 流動相的黏度較低，有利于色譜分析。張海防[22]等對羥基紅花黃色素A在大鼠體內(nèi)的藥代動力學研究發(fā)現(xiàn)，羥基紅花黃色素A的藥代動力學符合二室開放模型。靜脈注射藥物吸收較慢，膽汁和尿液中的含量也較低；而大鼠灌胃給藥，在胃腸道內(nèi)有降解，有較強的膽汁排泄效應，在血中以腎排泄為主。周惠芬[23]等建立高效液相色譜法同時檢測補陽還五湯總黃酮中毛蕊異黃酮、芒柄花素、羥基紅花黃色素A的方法。該方法簡便快捷，重現(xiàn)性好，可以較好的應用于對補陽還五湯等含黃芪和紅花的中藥復方中總黃酮的質(zhì)量控制。

6總結(jié)與展望

對補陽還五湯仍需深入開拓，并使其應用規(guī)范化，以臻于完善。任何新的研究都須經(jīng)過一定時間，在探索的過程中不斷使其理論化、系統(tǒng)化和規(guī)范化。對補陽還五湯藥代動力學規(guī)范性技術(shù)研究的開展將有利于藥代動力學方法的完善與推廣，并且隨著中藥化學、中藥藥動學、免疫學、生物化學等學科知識將使中藥藥代動力學方法日趨完善，該方法的完善勢必會促進學者們對傳統(tǒng)名方補陽還五湯的藥代動力學的研究。

隨著中藥復方物質(zhì)基礎(chǔ)研究的深入，將有效成分與藥效相結(jié)合進行研究，并且深入探討各有效組分、各有效成分之間的交互協(xié)同作用及配伍關(guān)系更具有意義，而補陽還五湯復方的藥效是多種化學成分對機體多途徑、多環(huán)節(jié)、多靶點綜合作用的結(jié)果，應從整體上運用新技術(shù)、新方法對其物質(zhì)基礎(chǔ)進行全面的研究，以研制出質(zhì)量可控、作用機制明確、治療效果更好的新型藥物。

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