清肺化痰湯治療慢性阻塞性肺疾?。–OPD）的研究進(jìn)展

2002年我國(guó)發(fā)表的\"慢性阻塞性肺疾病診治指南\"為慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）制定了新的定義：COPD是一種破壞性的肺部疾病，是以不完全可逆的氣流受限為特征的疾病，氣流受限通常呈進(jìn)行性發(fā)展并與肺對(duì)有害顆?；驓怏w的異常炎癥反應(yīng)有關(guān)。COPD主要累及肺臟，但也可引起全身（或稱肺外）的不良效應(yīng)。由于其患病人數(shù)多，死亡率高，社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重，已成為一個(gè)重要的公共衛(wèi)生問(wèn)題。COPD屬中醫(yī)學(xué)喘證、肺脹等范疇，是一組慢性進(jìn)行性難治性疾病。臨床表現(xiàn)以咳嗽、咳痰、氣短、喘息為主要癥狀，伴有呼氣延長(zhǎng)，呼吸音減低，兩肺底或肺野可有干濕性口羅音等體征。急性加重期痰液增多，呈黏液性或有膿性，常黏稠不易咯出，不僅影響氣道通暢，還容易促使繼發(fā)感染[1]。COPD 的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，但普遍認(rèn)為包括三個(gè)方面：①氣道和肺部炎癥：②蛋白酶/抗蛋白酶失衡；③氧化/抗氧化失衡。中醫(yī)藥在防治 COPD 方面，不管臨床觀察還是動(dòng)物實(shí)驗(yàn)都取得較大的進(jìn)展[2]。

目前，中藥在治療COPD的臨床效果非常顯著。清肺化痰湯為江西中醫(yī)藥大學(xué)附屬中醫(yī)院呼吸內(nèi)科治療COPD的臨床有效經(jīng)驗(yàn)用方。清肺化痰湯由桑白皮、黃芩、瓜萎殼、浙貝母、杏仁、蘇子、半夏、茯苓、魚(yú)腥草、瓜蔞仁、甘草組成。方中桑白皮、黃芩清瀉肺熱，為君藥；魚(yú)腥草、瓜蔞殼、瓜蔞仁、浙貝母清熱化痰，為使藥；杏仁、蘇子、半夏化痰降氣平喘，茯苓健脾滲濕，為佐藥；甘草祛痰止咳為使藥。諸藥合用，共奏清肺化痰、降氣平喘之功。根據(jù)《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》對(duì)COPD按照病機(jī)與分證論治分為6類，清肺化痰湯適用于痰熱阻肺型，其臨床療效顯著?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究也表明清肺化痰湯具有解熱、祛痰、平喘等藥理效應(yīng)，適用于治療COPD，本文旨在從機(jī)制方面總結(jié)清肺化痰湯對(duì)COPD的研究進(jìn)展。

1 氣道和肺部炎癥

引起 COPD 的各種原因，如吸煙、大氣污染、職業(yè)性粉塵的吸入、有害氣體及感染等因素，均可激活的炎癥細(xì)胞釋放多種介質(zhì)，促進(jìn)中性粒細(xì)胞炎癥反應(yīng)，破壞肺結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致氣流受限[3]。與COPD發(fā)病有關(guān)的主要細(xì)胞因子是白介素-8（IL-8）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、 IL-18，主要炎癥介質(zhì)是白三烯B4[4]。IL-18可使原始的CD4+T向輔助T細(xì)胞（Th）1分化，促進(jìn)Thl細(xì)胞產(chǎn)生IFN-γ，可誘導(dǎo)TNF-a、IL-1β、IL-8、巨噬細(xì)胞炎癥蛋白-1和IVICP-l等細(xì)胞因子的產(chǎn)生，從而參與炎癥反應(yīng)。陳斯寧等[5]選擇確診為COPD急性加重期痰熱郁肺證的患者60例，隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組各30例。對(duì)照組使用常規(guī)治療；治療組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加服中藥清肺化痰湯。結(jié)果表明治療組治療后血清IL-8、TNF-α水平明顯降低，與對(duì)照組治療后比較均有顯著性差異。荊小莉[6]等將60例 COPD急性加重期患者隨機(jī)分為兩組，對(duì)照組單用常規(guī)西藥治療治療組在常規(guī)西藥治療基礎(chǔ)上加用清肺化痰祛瘀方，結(jié)果兩組患者治療后TNF-a、IL-8水平及肺功能較治療前明顯改善，且治療組更優(yōu)于對(duì)照組（P<0.01）。表明清肺化痰祛瘀法可抑制COPD急性加重期患者外周血漿炎癥介質(zhì)，從而改善患者的臨床表現(xiàn)和肺功能有利于急性加重期患者的治療。黃美杏等[7]使用清肺化痰湯合紅霉素可降低血及肺泡灌洗液中IL-8的表達(dá)，明顯的抑制氣道炎癥的改變，明顯抑制氣道炎癥的改變。張娟等[8]用清肺化痰湯聯(lián)合降級(jí)使用抗生素治療慢性支氣管炎急性加重期，合理使用抗生素，減少耐藥。

2 蛋白酶/抗蛋白酶失衡

蛋白酶/抗蛋白酶平衡是保護(hù)肺組織結(jié)構(gòu)免受破壞的重要環(huán)節(jié)，對(duì) COPD 產(chǎn)生有重大影響作用。正常情況下，肺組織含有充分的抗蛋白酶保護(hù)肺組織免受蛋白酶的溶解破壞作用。在炎癥性肺病中，蛋白酶是引起肺間質(zhì)破壞的最主要因素之一。蛋白酶可以消化彈性蛋白和肺泡壁上的其他蛋白結(jié)構(gòu)，其中重要的有中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶（NeutrophilElastase，NE）、基質(zhì)金屬蛋白酶（matrixmetallo-proteinases，MMPs）等。NE不僅具有直接的組織結(jié)構(gòu)蛋白的溶解作用，同時(shí)具有擴(kuò)大炎癥的能力。MMPs作為一種蛋白酶在肺氣腫肺泡破壞中的作用的到廣泛認(rèn)可[9]?？沟鞍酌赶到y(tǒng)能對(duì)抗蛋白酶的作用。其中有α1抗胰蛋白酶（alpha-1 antitrypsin deficiency，α1-AT）、分泌性白細(xì)胞蛋白酶抑制物、組織金屬蛋白酶抑制物（ tissue inhibitor of metalloproteinases，TIMPs）等。其中α1-AT是活性最強(qiáng)的一種。

蛋白酶-抗蛋白酶失衡在COPD的發(fā)生和發(fā)展起到一定的作用，特別如NE/α1-AT失衡對(duì)肺組織彈性蛋白降解、MMPs/TIMPs失衡對(duì)氣道重塑等[10，11]。α1-AT是絲氨酸蛋白酶抑制劑，能對(duì)抗NE的作用，防止肺組織受NE的破壞。MMP-9又稱明膠酶B， 除能降解蛋白結(jié)構(gòu)和抗蛋白酶，MMP-9還能通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞因子和基質(zhì)結(jié)合型成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子而改變細(xì)胞功能。目前認(rèn)為MMP-9與TIMP-1的動(dòng)態(tài)平衡是反映氣道組織破壞與修復(fù)動(dòng)態(tài)平衡的標(biāo)志；而血清TIMP-1濃度可以用來(lái)作為氣道阻塞和慢性阻塞性肺疾病急性加重期 （AECOPD ）標(biāo)記。L. Bizeto等[12]在對(duì)22例COPD肺功能中度至重度患者分兩組的血清和痰液NE和α1-AT相關(guān)性研究發(fā)現(xiàn)：兩組CPOD病人血清中α1-AT的濃度水平均高于正常水平，而且兩組無(wú)顯著差異。余彩云等[13]按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組各 87 例，均接受常規(guī)對(duì)癥治療，觀察組在此基礎(chǔ)上接受清肺化痰湯霧化吸入，結(jié)果表明清肺化痰湯霧化吸入是治療AECOPD的新型給藥途徑，能夠有效改善患者肺功能、血液流變性， C 反應(yīng)蛋白陽(yáng)性率及 MMP-9 均顯著降低，且無(wú)明顯不良反應(yīng)發(fā)生，安全性良好，應(yīng)用前景廣闊。

3 氧化/抗氧化失衡

氧化-抗氧化失衡可使氣道上皮受損，抗蛋白酶失活，中性粒細(xì)胞在肺內(nèi)浸潤(rùn)增多并活化，炎癥因子的基因及調(diào)控基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子活性增強(qiáng)，黏膜出現(xiàn)高分泌狀態(tài)等，進(jìn)而導(dǎo)致肺部炎癥反應(yīng)，是COPD慢性損傷的重要機(jī)制[4]。超氧化物歧化酶（SOD）具有很強(qiáng)的氧化性，可使細(xì)胞中的酶分子、DNA 分子以及膜脂質(zhì)氧化，造成細(xì)胞損傷。丙二醛（MDA）是脂質(zhì)過(guò)氧化代謝產(chǎn)物，其含量高低，反映體內(nèi)氧化負(fù)荷的大小可作為判斷氧自由基產(chǎn)生和組織損傷的重要標(biāo)志，血清膽紅素（SB）是一種強(qiáng)而有效的抗氧化劑。在COPD 的形成過(guò)程中，MDA 增高，SOD 下降，SB 降低，其氧化的產(chǎn)生與清除（氧化/抗氧化）失調(diào)。陳斯寧等[14]研究發(fā)現(xiàn)清肺化痰湯對(duì)慢性阻塞性肺疾病急性加重期痰熱郁肺證患者的臨床癥狀、體征及治療前后血清丙二醛（MDA）和超氧化物歧化酶（SOD）水平的變化，表明清肺化痰湯可以通過(guò)調(diào)節(jié)氧化/抗氧化失衡狀態(tài)，對(duì)AECOPD痰熱郁肺證患者產(chǎn)生良好的治療作用。余彩云等[9]使患者均接受吸氧、解痙、止咳、平喘、化痰及控制感染等常規(guī)對(duì)癥治療，觀察組在此基礎(chǔ)上接受清肺化痰湯霧化吸入。研究發(fā)現(xiàn)，觀察組治療后全血黏度低切、血漿比黏度、纖維蛋白原顯著降低，其全血低切還原黏度明顯升高，其改變程度較對(duì)照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P<0.05） ，顯示本方亦具有良好的擴(kuò)張血管、改善微循環(huán)作用，從而使患者血流動(dòng)力學(xué)和血液流變性得到改善，同時(shí)可保證細(xì)胞氧氣供應(yīng)，促進(jìn)新陳代謝。

4 結(jié)語(yǔ)

在急性發(fā)作期，西醫(yī)治療COPD緩解癥狀快，但維持時(shí)間短，副作用較多；中藥治療則副作用少，能扶正祛邪達(dá)到治本的目的。清肺化痰湯治療COPD安全性好，前景廣闊。雖然中醫(yī)藥治療COPD療效顯著，但中醫(yī)以辯證分型來(lái)治療疾病，目前COPD尚無(wú)統(tǒng)一的明確分型，動(dòng)物造模僅借鑒西醫(yī)造模方法，缺乏科學(xué)的體系，影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果可信度；另一方面，目前中醫(yī)藥的研究以復(fù)方為主，缺乏單味藥研究，對(duì)于COPD作用機(jī)理的影響是組方起作用還是單味中藥起作用，目前尚無(wú)明確定論[2]。今后對(duì)清肺化痰湯治療COPD作用機(jī)制的研究可進(jìn)行多中心協(xié)作大樣本觀察提供依據(jù)。改變傳統(tǒng)給藥途徑，采用新途徑治療也是清肺化痰湯治療COPD的發(fā)展方向。

參考文獻(xiàn)：

[1]慶華，高鳳萍.化痰清肺湯輔助西醫(yī)療法治療COPD的臨床分析[J].大家健康，2014，8（8）：13-14.

[2]李瑞祥， 陳斯寧.中醫(yī)藥對(duì)COPD大鼠模型作用機(jī)理的研究進(jìn)展[J].大眾科技，2014，16（177）：95-96.

[3]付群.慢性阻塞性肺疾病患者血清α1-抗胰蛋白酶和白三烯變化的臨床意義[J].山東醫(yī)藥，2008，48（13）：38-39.

[4]王宋平.慢性阻塞性肺疾病的發(fā)病機(jī)制[J].臨床肺科雜志，2005，10（4）：521-522.

[5]陳斯寧，徐貞，黃美杏.清肺化痰湯對(duì)COPD急性加重期痰熱郁肺證患者細(xì)胞因子的影響[J].云南中醫(yī)中藥雜志，2008，29（9）：6-7.

[6]荊小莉，王東平，李欣，等.清肺化痰祛瘀方治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期的研究[J]. 中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合急救雜志，2006，13（5）：270-273.

[7]張娟，朱云麗，王寶玉.清肺化痰湯治療慢性支氣管炎急性發(fā)作32例[J].陜西中醫(yī)，2014，35（6）：683-684.

[8]黃美杏，龔享文，陳斯寧，等.清肺化痰湯合紅霉素對(duì)COPD痰熱阻肺證大鼠模型的療效及機(jī)理探討[J].深圳中西醫(yī)結(jié)合雜志，2009，19（1）：8-12.

[9]趙偉.蛋白酶與抗蛋白酶失衡在COPD中的研究進(jìn)展[J].臨床肺科雜志，2011，16（3）：437-440.

[10]趙華.蛋白酶/抗蛋白酶系統(tǒng)與慢性阻塞性肺疾病[J].臨床肺科雜志，2010，15（8）：1149-1151.

[11]陳穎.慢性阻塞性肺疾病的蛋白酶/抗蛋白酶平衡失調(diào)機(jī)制研究進(jìn)展[J].新疆醫(yī)學(xué)，2007，37：117-120.

[12]Bizeto L，Mazzolini AB，Ribeiro M，et al.Interrelationship between serum and sputum inflammatory mediators in chronic obstructive pulmonary disease[J].Braz JMed BiolRes，2008， 41（3）：193-198.

[13]余彩云，杜永明，陳國(guó)寧，等.清肺化痰湯霧化對(duì)慢性阻塞性肺疾病急性加重期的臨床運(yùn)用分析[J].中國(guó)中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志，2014，20（5）：694-696.

[14]陳斯寧，韋思尊，譚玉萍， 等.清肺化痰湯配合西藥對(duì)慢性阻塞性肺疾病氧化抗氧化失衡的影響[J].四川中醫(yī)，2012，30（7）：70-71.

編輯/成森