硫化氫對心血管系統(tǒng)疾病影響的研究進(jìn)展

摘要：硫化氫（H2S）是新近確認(rèn)的，除一氧化氮（NO）和一氧化碳（CO）以外的第三種具有血管活性的氣體信號分子。H2S一直作為一種毒性氣體被環(huán)境醫(yī)學(xué)和毒理學(xué)所重視。然而，最近的研究顯示，內(nèi)源性H2S能通過調(diào)節(jié)血管舒縮、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡等多種方式發(fā)揮生理作用，并參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)等多系統(tǒng)疾病的發(fā)生和發(fā)展。更重要的是，目前的證據(jù)表明，H2S對各種心血管疾病的發(fā)病具有調(diào)節(jié)作用，如高血壓，肺動(dòng)脈高壓和心肌損傷等。本文將就H2S的心血管系統(tǒng)的作用進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞：硫化氫；作用機(jī)制；心血管系統(tǒng)

硫化氫（H2S）是一種無色，有很強(qiáng)刺激性臭雞蛋味的氣體，水溶性和親脂性均較強(qiáng)。自1713年首次報(bào)道的毒性以來，近300年內(nèi)人們主要致力于其毒理研究，對生物學(xué)功能的研究非常少。上個(gè)世紀(jì)90年代中后期，隨著內(nèi)源性H2S在鼠腦和人腦的相繼發(fā)現(xiàn)，以及其參與的酶促反應(yīng)的機(jī)制被揭示，內(nèi)源性H2S對機(jī)體生理功能的影響和疾病狀態(tài)下H2S的生成變化及對疾病的病理生理聯(lián)系，展開了廣泛研究。本文主要敘述H2S在生物體生理及病理過程中，尤其在高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化和心肌缺血等心血管疾病中發(fā)揮的重要作用。

隨著H2S的生理作用被揭示，其對血流動(dòng)力學(xué)的影響及在心血管系統(tǒng)疾病中的調(diào)節(jié)作用被廣泛研究。大量的研究表明，H2S與高血壓、心肌缺血/再灌注損傷、休克等疾病的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，并證實(shí)H2S可發(fā)揮心臟保護(hù)作用[1]。

1 高血壓

研究表明，左旋硝基精氨酸甲酯能夠抑制NO合成酶，從而減少NO的產(chǎn)生，引起血壓升高，在左旋硝基精氨酸甲酯高鹽致高血壓小鼠模型中，外源性H2S能夠降低血壓，提示H2S在維持血壓方面可能發(fā)揮作用。另外，與血壓正常的健康人相比，自發(fā)性高血壓的發(fā)生可能與大動(dòng)脈重塑、膠原蛋白堆積、血管舒張功能障礙有關(guān)，研究者證實(shí)H2S可通過抑制VSMCs增殖，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖而降低自發(fā)性高血壓小鼠的血壓并減弱血管重塑，此作用可能與下調(diào)Bcl-2和活化核因子（NF-kB）表達(dá)有關(guān)[2]。研究者還通過制備缺氧型肺動(dòng)脈高壓模型，探究H2S在其中的作用，結(jié)果證實(shí)先天性左向右分流型心臟病大鼠模型的血漿中H2S降低，而給予外源性H2S能夠抑制缺氧大鼠血管平滑肌細(xì)胞的Bcl-2蛋白的表達(dá)，并活化Fas和capase-3蛋白，促進(jìn)肺動(dòng)脈SMCs凋亡，降低肺動(dòng)脈血壓，同時(shí)H2S還能通過抑制細(xì)胞增殖核抗原（PCNA）抑制肺動(dòng)脈SMCs增殖。研究者還發(fā)現(xiàn)外源性H2S能抑制人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）的活性，通過腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）調(diào)節(jié)血壓，并預(yù)防血管老化引起的老年性高血壓。

2 動(dòng)脈粥樣硬化

關(guān)于H2S與動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系的研究相對較少，先前有研究表明H2S能夠通過抑制VSMCs增殖、內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子表達(dá)、泡沫細(xì)胞形成等過程而抑制動(dòng)脈粥樣硬化的疾病進(jìn)程。最新有研究者發(fā)現(xiàn)H2S還能夠通過NF-kB機(jī)制抑制趨化因子（CCL2， CCL5）和巨噬細(xì)胞表面趨化因子受體（CCR2和CCR5）的表達(dá)，在疾病早期抑制粥樣斑塊形成[3]。因此，H2S供體可能為治療和預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化提供臨床價(jià)值。

3 缺血性心肌病

引起心肌缺血和心肌梗死的最常見原因即是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成或破裂引起的冠狀動(dòng)脈阻塞，心肌細(xì)胞供氧不足[4-5]。H2S除了在抑制粥樣斑塊形成方面發(fā)揮作用外，還可以改善缺血心肌細(xì)胞的線粒體功能紊亂，并促進(jìn)心肌細(xì)胞內(nèi)抗凋亡因子Bcl-2表達(dá)，抑制促凋亡因子Bax，從而抑制心肌細(xì)胞凋亡，減小心肌梗塞面積，改善心肌收縮力和心臟泵血功能，緩解室性心律失常[6-8]。另外還有研究表明H2S可通過調(diào)節(jié)ERK1/2和磷脂酰肌醇（PI3K），維持線粒體膜電位，減少ROS產(chǎn)生，發(fā)揮保護(hù)心肌細(xì)胞、降低心肌細(xì)胞缺血再灌注損傷的作用[9]。

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