胸部腫瘤三維適形放療致放射性肺炎的相關(guān)因素分析

摘要：目的 分析三維適形放療（3DCRT）致胸部腫瘤放射性肺炎（RP）的相關(guān)因素。方法 對(duì)西安長(zhǎng)安醫(yī)院的1200例胸部腫瘤患者行3DCRT的臨床資料回顧性統(tǒng)計(jì)分析，包括病種、性別、年齡、吸煙史、PS評(píng)分、臨床分期、病理類型，有無(wú)化療、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病（COPD）、阻塞性肺炎、阻塞性肺不張等，記錄雙肺平均劑量（MLD）、V20、V30等物理參數(shù)，記錄放療結(jié)束6月～1.5年內(nèi)發(fā)生的RP，比較這些相關(guān)因素與RP發(fā)生的關(guān)系。結(jié)果 放療前行化療的患者138/720例發(fā)生RP，未行化療的患者42/480例發(fā)生RP； 患糖尿病的患者108/198例發(fā)生RP，無(wú)糖尿病的患者72/1002例發(fā)生RP；患COPD患者102/380例發(fā)生RP，無(wú)COPD患者的78/820例發(fā)生RP；患阻塞性肺炎患者128/240例發(fā)生RP，無(wú)阻塞性肺炎的患者52/960例發(fā)生RP；患阻塞性肺不張患者118/202例發(fā)生RP，無(wú)阻塞性肺不張的患者62/998例發(fā)生RP。各組配對(duì)數(shù)據(jù)比較均有顯著性差異（P<0.05）。MLD≥15Gy 48/68例發(fā)生RP，MLD<15Gy 132/1132例發(fā)生RP；V20≥25% 98/138例發(fā)生RP，V20<25% 82/1062例發(fā)生RP；V30≥20% 78/168例發(fā)生RP，V30<20% 102/1032例發(fā)生RP。各組配對(duì)數(shù)據(jù)比較均有顯著性差異（P<0.05）。180例RP中 1級(jí)119例（66%），2級(jí)43例（24%），3級(jí)14例（8%），4級(jí)4例（2%）。結(jié)論 胸部腫瘤3DCRT致RP以1～2級(jí)為主，致殘或致死率在可控范圍內(nèi)，放療前化療、合并糖尿病、COPD、阻塞性肺炎、阻塞性肺不張為RP的高危因素， MLD、V20、V30是RP的重要物理影響因素，患者的病種、性別、年齡、吸煙史、PS評(píng)分、臨床分期、病理類型與RP的發(fā)生無(wú)明顯相關(guān)性。

關(guān)鍵詞：胸部腫瘤； 三維適形放療； 放射性肺炎；雙肺平均劑量； V20； V30

Analysis of Risk Factors of Radiation Pneumonitis after Three-Dimensional Conformal Radiotherapy in Thoracic Tumors

TIAN Chun-qin1，2，ZHAO Xin-han1，GENG Hui-sheng3，CUI Li-chun2，WANG Xuan2，DU Jian-fei2

（1. Department of Oncology，The First Affiliated Hospital of Xi'an Jiaotong University，Xi'an 710061，Shaanxi，China；2. Department of Oncology，The International Cooperation Chang'an Hospital，Xi 'an 710016，Shaanxi，China；3. Radiotherapy Centre，The International Cooperation Chang'an Hospital，Xi 'an 710016，Shaanxi，China）

Abstract：Objective It is to approach the risk fators of radiation pneumonitis （RP） after three-dimensional conformal radiotherapy （3DCRT） in thoracic tumors. Metheds The clinical data of 1200 thoracic tumors patients in xi an Chang An Hospitai underging three-dimensional conformal radiotherapy was retrospectively analyzed，including disease，gender，age， smoking history， PS，clinical stage，histological type， with or without chemotherapy， diabetes，chronic obstructive pulmonary disease（COPD）， obstructive pneumonia，obstructive atelectasis， etc；lung volume of lung receiving 20Gy（V20）， 30Gy（V30）， MDL，and other physical parameters were recorded； these patients were followed up at 6 month～1.5 years after therapy；and the relationships of them with RP were analyzed. Results There were 138 cases with RP among 720 cases that underwent chemotherapy before radiotherapy and 42 case among 480 patients that didn't line chemotherapy，108 cases among 198 cases with diabetes and 72 cases among 1002 patients without diabetes，102 cases among 380 cases with COPD and 78 cases among 820 patients without COPD，128 cases among 240 cases with obstructive pneumonia and 52 cases among 960 patients without obstructive pneumonia，118 cases among 202 cases with obstructive atelectasis and 62 cases among 998 patients without obstructive atelectasis， 48 cases with RP among 68 patients for MLD≥15 Gy and 132cases among 1132 patients for MLD<15Gy，98 cases with RP among 138 patients for V20≥25% and 82cases among 1062 patients for V20<25%，78 cases with RP among 168 patients for V30≥20% and 102cases among 1032 patients for V30<20%.The former was significantly higher than the incidence of the latter （ all P<0.05）.180 patients had RP among 1200 patients that RP grade of 1，2，3 and 4 occurred in 119（66%），43（24%），14（8%） and 4（2%） cases in all the 180 cases RP patients，respectively. Conclusion Thoracic tumor three dimensional conformal radiotherapy induced radiation pneumonitis in 1 ～ 2 levels of radiation pneumonia， disability or death rate in the controllable range.Patients with chemotherapy，diabetes ，COPD ， obstructive pneumonia and obstructive atelectasis are risk factors of RP. Physical planning parameters MLD ，V20 and V30 are important factors to the occurrence of RP. The incidence of RP has no correlation with patients' disease，gender，age， smoking history， PS，clinical stage and histological type.

Key words：Thoracic tumors；3dimensional conformal radiation therapy（3DCRT）； Radiation pneumoniti（RP）； MLD； V20； V30

放射性肺炎（RP）是胸部腫瘤放療中常見(jiàn)的并發(fā)癥胸部放療劑量的主要限制性因素，同時(shí)也是影響患者生存質(zhì)量的最常見(jiàn)因素之一，其發(fā)生率為5～50%不等，而嚴(yán)重RP（≥3級(jí)） 的發(fā)生率為10～20%，死亡率高達(dá)50%[1]。即使無(wú)癥狀肺炎，即亞臨床肺損傷，也會(huì)對(duì)患者造成危害，降低肺功能儲(chǔ)備，對(duì)今后的心肺功能產(chǎn)生較大影響[2]。近年來(lái)雖然關(guān)于RP發(fā)生的各種研究層出不群 [3～8]，但多數(shù)研究因樣本較少或研究、治療、評(píng)價(jià)因素不一等而結(jié)果不盡相同。目前的研究顯示三維適形放療的出現(xiàn)為提高放療療效降低放射損傷提供了可能，故現(xiàn)針對(duì)我院2010年1月～2014年4月胸部腫瘤三維適形放療（3DCRT）的病例作以歸納總結(jié)，以期進(jìn)一步歸納胸部腫瘤3DCRT致RP的高危因素及重要物理因素，為3DCRT在治療胸部腫瘤致RP方面提供更多的經(jīng)驗(yàn)與參考，為更好地指導(dǎo)臨床治療，減少及預(yù)防RP的發(fā)生提供部分依據(jù)。

1資料與方法

1.1一般資料 2010年1月～2013年4月共有1200例胸部腫瘤患者進(jìn)入本組分析統(tǒng)計(jì)，其中男性980例，女性220例；≥65歲738例，<65歲462例，年齡24～88歲，平均年齡62歲；吸煙672例，不吸煙326例；PS評(píng)分≥2分520例，PS評(píng)分<2分680例；1184例患者為病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)，16例為影像學(xué)（如 PET/CT）及腫瘤指標(biāo)支持。其中肺癌718例，以中老年為主，III～I(xiàn)V期占2/3，非小細(xì)胞癌占絕大多數(shù)，腺癌多見(jiàn)，其中有10例因病情或患者及家屬因素未能取得病理，食管癌316例，II～I(xiàn)II期為主，鱗癌多見(jiàn)，乳腺癌118例，II～I(xiàn)II期為主，浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌多見(jiàn)，惡性胸腺瘤4例（1例術(shù)后復(fù)發(fā)、3例晚期病例）、淋巴瘤38例、不明性質(zhì)的縱膈惡性腫瘤6例（無(wú)法或拒絕病理檢查）；所有病例有放療適應(yīng)癥且沒(méi)有明顯的放療禁忌癥，治療前中性粒細(xì)胞>1.5x109 /L，血小板>100x109/L，肝、腎、骨髓功能正常，放療前3w內(nèi)未行放化療及其他抗腫瘤治療。入選病例預(yù)期生存期>6個(gè)月以上，無(wú)肺轉(zhuǎn)移瘤，能夠接受影像學(xué)及相關(guān)檢查，能正確評(píng)價(jià)肺損傷，排除既往嚴(yán)重肺炎，并在3個(gè)月內(nèi)有急性發(fā)作，影像學(xué)資料提示有胸腔積液者。

1.2方法 ①體位固定：患者取仰臥位，雙手上舉交叉至額頂，真空墊將患者固定；②定位CT掃描：平靜呼吸狀態(tài)下，利用西門子CT掃描機(jī)行CT掃描，層厚5mm，掃描范圍為：下頜至肝下界水平；③計(jì)劃設(shè)計(jì)：定位圖像經(jīng)數(shù)字化傳輸進(jìn)入3DCRT計(jì)劃系統(tǒng)，根據(jù)不同病種勾畫不同的GTV、CTV、PTV，處方劑量50～80Gy，計(jì)劃評(píng)估要求100%處方劑量包繞95%PTV，PTV接受<93%處方劑量的體積<3%，危及器官勾畫雙肺、心臟、脊髓、食管、肝臟。④照射方法：將制定并評(píng)估完成的放療計(jì)劃傳輸至治療系統(tǒng)，用西門子直線加速器IGRT6MV-X線適形放療，首次治療及修改靶區(qū)時(shí)均行CBCT掃描驗(yàn)證，糾正擺位誤差，誤差控制在0.5cm以內(nèi)。

1.3 RP診斷標(biāo)準(zhǔn) 有肺部放療病史；臨床癥狀可出現(xiàn)刺激性干咳、胸痛、胸悶、氣短、發(fā)熱、呼吸困難等；CT顯示大片致密陰影與放射區(qū)域相一致。RP分級(jí)采用NCICT3.0歐洲和美國(guó)協(xié)會(huì)共同制定的最新毒副反應(yīng)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分級(jí)。1級(jí)：無(wú)癥狀，僅有影像學(xué)改變；2級(jí)：有癥狀，不影響基本日常生活；3級(jí)：有癥狀，影響基本日常活動(dòng)，需要吸氧；4級(jí)：生命威脅、輔助通氣；5級(jí)：死亡。隨訪截止2014年10月，中位隨訪期1年（6個(gè)月～1.5年），隨訪率100%（囑患者分別于放療后1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月、1年、1.5年門診或住院行胸部CT隨訪）。出現(xiàn)RP患者給予抗炎+激素，吸氧、止咳、化痰、平喘、活血化瘀等對(duì)癥治療。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 13.0軟件處理數(shù)據(jù)并行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，分析方法采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1 RP發(fā)生情況 1級(jí)RP119例（66%），2級(jí)RP43例（24%），3級(jí)RP14例（8%），4級(jí)RP4例（2%）。

2.2致RP發(fā)生相關(guān)因素分析 ：患者是否同時(shí)化療、或是否同時(shí)患有糖尿病、COPD、阻塞性肺炎和肺不張?jiān)?lt;2級(jí)RP和≥2級(jí)RP 中的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（見(jiàn)表1）。放療MLD≥15 Gy與MLD<15Gy在<2級(jí)RP和≥2級(jí)RP 中的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；V20≥25%與 V20<25%在<2級(jí)RP和≥2級(jí)RP 中的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；V30≥20%與 V30<20%在<2級(jí)RP和≥2級(jí)RP 中的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（見(jiàn)表2）。

3討論

惡性腫瘤已成為嚴(yán)重影響人們生活質(zhì)量及威脅人們生存的第一號(hào)殺手，其中大約70%的腫瘤患者需要接受放療治療。隨著放療設(shè)備的改進(jìn)和更新，三維適形放療（3DCRT）在胸部腫瘤治療中的應(yīng)用越來(lái)越廣泛，它為提高靶區(qū)劑量、減少正常組織受量提供了物理學(xué)基礎(chǔ)。但在放療過(guò)程中，不可避免的使部分正常肺組織受到一定劑量的照射，正常肺組織損傷引發(fā)放射性肺炎（RP）。據(jù)國(guó)外資料統(tǒng)計(jì)，急性RP的發(fā)生率為5%～36%，由此造成的呼吸衰竭是放射性肺損傷的主要致死性原因之一。放射性肺損傷分為早期急性RP和晚期放射性肺纖維化，二者是連續(xù)的過(guò)程，目前臨床上尚無(wú)理想的治療措施及有效的預(yù)測(cè)手段，而RP一旦發(fā)生，不僅限制了靶區(qū)劑量的提高，影響放療療效，而且也降低了患者的生活質(zhì)量，嚴(yán)重的RP甚至?xí)?dǎo)致患者的死亡，因此，對(duì)放射性肺損傷的預(yù)測(cè)已成為醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的一項(xiàng)重要課題。

我院收治的肺癌及食管癌患者，分期較晚、中老年居多、一般狀況較差，無(wú)法或拒絕手術(shù)，故應(yīng)患者及其家屬要求姑息放療、加或不加化療、加不加靶向治療者居多，乳腺癌行手術(shù)輔助放化療者居多，綜上資料特點(diǎn)，病種、性別、年齡、臨床分期、PS評(píng)分、病理類型對(duì)統(tǒng)計(jì)RP的發(fā)生有一定的干擾因素，經(jīng)單因素統(tǒng)計(jì)分析顯示，上述因素與RP發(fā)生無(wú)明顯相關(guān)性（P>0.05）。吸煙史是否影響RP的發(fā)生率尚未達(dá)到統(tǒng)一的認(rèn)識(shí)[9]。本次研究發(fā)現(xiàn)吸煙史對(duì)RP 的發(fā)生無(wú)顯著影響。

目前腫瘤治療趨向于多學(xué)科個(gè)體化的綜合治療。在放療前的誘導(dǎo)化療、同步放化療、序貫放化療、術(shù)后放療后的輔助化療等眾多臨床研究中，許多化療藥物與放射線相互作用，擴(kuò)大了放射性肺損傷[10，11]，尤其對(duì)肺有毒性的化療藥物，如博來(lái)霉素、環(huán)磷酰胺、多西他賽或紫杉醇聯(lián)合順鉑等，對(duì)RP的發(fā)生有協(xié)同或相加作用。本組研究中放療前化療者與未行化療者RP發(fā)生率比較有顯著性差異，因此對(duì)于化療后腫瘤患者放療時(shí)，需警惕化療藥物對(duì)RP發(fā)生率的影響。

國(guó)外研究資料表明，在校正了年齡、血壓和吸煙等混雜因素后，糖尿病和糖尿病早期患者的癌癥死亡率比正常血糖患者增加，肝癌、胰腺癌尤為明顯，各種惡性腫瘤的死亡率隨著血糖而上升。研究顯示肺癌患者可能是糖尿病的高危人群[12]，同樣，糖尿病可能是肺癌的一個(gè)潛在預(yù)后不良的因素。肺癌的發(fā)生及診療與血糖波動(dòng)相關(guān)，提示對(duì)于肺癌患者應(yīng)定期進(jìn)行糖尿病方面的檢查，做到早期診斷、早期治療。本組研究中糖尿病組與無(wú)糖尿病組RP發(fā)生率比較有顯著性差異，對(duì)于糖尿病肺癌的三維適形放療計(jì)劃的制定，需考慮RP發(fā)生的糖尿病高危風(fēng)險(xiǎn)，有計(jì)劃的規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)，避免RP的發(fā)生，最終以提高患者生存率和生存質(zhì)量為目的。

近年來(lái)發(fā)現(xiàn)在慢性阻塞性肺疾?。–OPD）的基礎(chǔ)上發(fā)生肺癌的危險(xiǎn)性明顯增高[13]，盧琳等[14]在臨床研究中發(fā)現(xiàn)，合并COPD患者RP發(fā)生率較非合并COPD患者發(fā)生率明顯升高，且均有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），尤其在V20>25%或雙肺平均劑量（MLD）>1500cGy時(shí)，合并COPD的肺癌患者較非合并COPD肺癌患者更易發(fā)生RP。本研究進(jìn)一步驗(yàn)證得出上述結(jié)論，故針對(duì)合并COPD的胸部腫瘤患者，需警惕RP的發(fā)生。

對(duì)于合并阻塞性肺炎或阻塞性肺不張的肺癌，在勾畫靶區(qū)等方面，由于不同的醫(yī)生由于影像知識(shí)和臨床知識(shí)的不同，對(duì)腫瘤靶區(qū)的確定存在一定的差異，如肺門和縱膈淋巴結(jié)是否受累認(rèn)識(shí)差別比較大、阻塞性肺炎或阻塞性肺不張與腫瘤邊界的準(zhǔn)確界定有所差別等，這對(duì)RP發(fā)生率統(tǒng)計(jì)有一定的干擾。而我院是參考增強(qiáng)CT、PET-CT、MRI、DWI等，由具有一定臨床經(jīng)驗(yàn)的一組放療醫(yī)生力求準(zhǔn)確確定的GTV，GTV邊界值采取個(gè)體化原則，經(jīng)資歷較高、臨床經(jīng)驗(yàn)豐富的放療科主任審核確定的，對(duì)復(fù)查后腫瘤縮小明顯的案例重新定位并勾畫靶區(qū)并制定新計(jì)劃，從而對(duì)RP統(tǒng)計(jì)的干擾因素可認(rèn)為降到最低。本研究發(fā)現(xiàn)阻塞性肺炎、阻塞性肺不張與RP發(fā)生相關(guān)，提示臨床工作者對(duì)其應(yīng)重視。其次，設(shè)備因素、呼吸因素、擺位因素等對(duì)RP發(fā)生率的影響，尚需放療醫(yī)師在定期檢修機(jī)器、CBCT驗(yàn)證減少擺位誤差等方面做出努力。

目前許多臨床研究都報(bào)道了肺照射體積和RP的風(fēng)險(xiǎn)之間存在相關(guān)性，因此減少受照射肺的體積成為預(yù)防RP的重要因素。我院放療計(jì)劃設(shè)計(jì)中盡量減少肺照射面積、針對(duì)肺癌不做淋巴結(jié)預(yù)防照射、PET/CT或肺部DWI檢查鑒別肺不張和陰性淋巴結(jié)以縮小靶區(qū)范圍、肺癌低分割照射減少低劑量照射的體積和次數(shù)以避免了低劑量超敏反應(yīng)的發(fā)生、治療過(guò)程中定期復(fù)查胸部CT并及時(shí)多次縮野照射以減少肺組織的照射，上述措施的實(shí)施使得RP的發(fā)生有所下降[15]。近年來(lái)研究結(jié)果提示，諸如V20、V30和肺平均劑量等DVH參數(shù)和放射性肺損傷的嚴(yán)重程度相關(guān)[16，17]。本研究發(fā)現(xiàn)：V20≥25%、V30≥20%患者RP發(fā)生率明顯升高，V20、V30是RP的重要影響因素，對(duì)放療前化療、合并糖尿病、COPD、阻塞性肺炎、阻塞性肺不張高的患者應(yīng)進(jìn)行較嚴(yán)格的DVH限制。雖然由于本研究多病種資料特點(diǎn)，未行腫瘤部位、放療總劑量、放療面積等因素的分析，但是，既往研究[4]顯示：下葉肺癌、女性腺癌、靶區(qū)處方劑量>60Gy、照射野面積>120cm2與RP的發(fā)生相關(guān)，提示臨床放療醫(yī)師，對(duì)于不同的腫瘤、不同的分期應(yīng)給予個(gè)體化的處方劑量及照射面積，避免為追求短期放療效果而采取不適應(yīng)的照射劑量和照射靶區(qū)，應(yīng)以安全、有效為原則，合理的根據(jù)放療目的制定放療計(jì)劃，從而減少影響患者生存質(zhì)量的RP的發(fā)生。

對(duì)于放療前手術(shù)或放療前未手術(shù)的胸部腫瘤，和RP的發(fā)生是否存在關(guān)系，目前尚存在一定爭(zhēng)議，由于本研究病例特點(diǎn)（多病種、除乳腺癌外多未行手術(shù)），未行此項(xiàng)研究，但是，有資料顯示有關(guān)系[18]，有資料顯示無(wú)任何關(guān)系[19]，尚需臨床大宗病例資料進(jìn)一步研究。

本研究結(jié)果顯示：胸部腫瘤三維適形放療發(fā)生的RP以1～2級(jí)RP為主，無(wú)因RP死亡病例，RP發(fā)生以6個(gè)月內(nèi)多見(jiàn)，其中4例4級(jí)RP發(fā)生于3月內(nèi)，所有RP患者經(jīng)過(guò)抗炎+激素，吸氧、止咳、化痰、平喘、活血化瘀等對(duì)癥治療后，RP引起的呼吸系統(tǒng)癥狀均得到緩解，致死率在可控范圍內(nèi)。定期隨訪得出：三維適形放療的總有效率是92%，單純放療的晚期肺癌患者部分病例生存期已達(dá)8年，進(jìn)而顯示：合理的三維適形放療計(jì)劃的制定是安全有效的。

綜上所述，影響RP 發(fā)生率的因素非常復(fù)雜，在臨床工作中應(yīng)根據(jù)每個(gè)患者的具體病情，充分考慮RP發(fā)生的相關(guān)高危因素、重要因素及其相互間的影響，制定個(gè)體化的放療計(jì)劃，避免RP的發(fā)生，進(jìn)而提高患者的生活質(zhì)量和生存期。

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