帕金森病自主神經(jīng)功能障礙的研究進(jìn)展

帕金森?。╬arkinson，s disease PD）是一種以震顫、強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩和姿勢(shì)步態(tài)異常為主要臨床表現(xiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病。病理上表現(xiàn)為中腦黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元胞質(zhì)中l(wèi)ewy小體形成、多巴胺能神經(jīng)元丟失和膠質(zhì)細(xì)胞增生。近年來(lái)隨著對(duì)該病研究的深入，發(fā)現(xiàn)lewy小體也出現(xiàn)在下丘腦、迷走神經(jīng)背核、交感神經(jīng)節(jié)、副交感神經(jīng)節(jié)及自主神經(jīng)叢等[1]。其病變機(jī)制復(fù)雜，是控制下傳通路交感節(jié)前神經(jīng)元變性和路易體的出現(xiàn)，同時(shí)有單胺能、膽堿能和5-羥色胺能神經(jīng)元變性導(dǎo)致的中樞自主神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)異常[2]。有上述病變基礎(chǔ)，PD患者中自主神經(jīng)功能障礙有較高的發(fā)生率，且涉及的范圍較廣，約70%～80%的PD患者有自主神經(jīng)功能障礙[3，4]，是PD臨床表現(xiàn)的重要組成部分。其嚴(yán)重程度除與PD病程及分期相關(guān)以外，還與血漿中去甲腎上腺素濃度輕度相關(guān)[5]。本文通過(guò)對(duì)PD患者各種自主神經(jīng)功能障礙的主要病因、發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)及治療等進(jìn)行如下綜述，以期對(duì)PD的自主神經(jīng)功能障礙進(jìn)行早期診斷和治療，以提高PD患者的生活質(zhì)量。

1消化系統(tǒng)癥狀

1.1 流涎 PD常見(jiàn)癥狀之一為流涎，80%的PD患者有流涎現(xiàn)象，發(fā)病早期，流涎多于夜間出現(xiàn)，之后白天也可出現(xiàn)。Bagheri等[6]對(duì)83例PD患者和65例健康人進(jìn)行檢查后發(fā)現(xiàn)，PD患者流涎原因并非唾液分泌量增多引起，相反，其唾液分泌量明顯低于健康對(duì)照組。因此認(rèn)為PD患者流涎主要是因?yàn)榛颊咄萄世щy照成的[7]。治療上可給予口服抗膽堿能藥物和抗組胺藥物治療。內(nèi)科治療無(wú)效可考慮外科治療。外科治療包括腮腺去神經(jīng)術(shù)、雙側(cè)舌下腺和唾液腺切除、唾管結(jié)扎等，但有不可逆損傷的危險(xiǎn)。于舌下腺、下頜下腺分點(diǎn)注射適量肉毒素，對(duì)流涎癥狀可有一定程度的緩解。

1.2便秘 便秘是PD患者最常見(jiàn)的自主神經(jīng)功能障礙的之一，甚至在運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)之前就可出現(xiàn)，有統(tǒng)計(jì)，70%～80%的PD患者有便秘現(xiàn)象[8]。其嚴(yán)重程度與運(yùn)動(dòng)癥狀輕重和病程長(zhǎng)短關(guān)系密切，大部分PD患者便秘癥狀較輕，部分患者癥狀較嚴(yán)重。嚴(yán)重便秘可導(dǎo)致假性腸梗阻、巨結(jié)腸癥和乙狀結(jié)腸扭轉(zhuǎn)等。PD患者便秘原因是由于肛門、直腸功能障礙及結(jié)腸運(yùn)動(dòng)緩慢所致，而并非是PD藥物的不良反應(yīng)所致。結(jié)腸運(yùn)動(dòng)緩慢是由于黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元丟失、支配食管上段到直腸間的副交感神經(jīng)核及迷走神經(jīng)、腸肌和粘膜下神經(jīng)叢中多巴胺能神經(jīng)元的消失或變性，并出現(xiàn)lewy小體所致[8]。67%的PD患者伴有肛門、直腸功能障礙[9]。肛門直腸功能障礙表現(xiàn)為排便時(shí)過(guò)度用力并伴有疼痛和排便不盡感。肛門、直腸、盆底骨骼肌受累導(dǎo)致盆底肌、內(nèi)外括約肌肌張力增高，在直腸括約肌反射中恥骨直腸肌松弛障礙、肛門外括約肌呈高收縮性所致的功能性出口梗阻。

便秘的治療包括多飲水、食用含植物纖維多的蔬菜，加上一定量的運(yùn)動(dòng)，養(yǎng)成良好的排便習(xí)慣。藥物治療有促進(jìn)胃腸動(dòng)力藥（多潘立酮），對(duì)于頑固性便秘可選用米索前列醇，其可以縮短腸蠕動(dòng)的時(shí)間和增加排便的次數(shù)，也可口服輕瀉劑；聚乙二醇是唯一被證明有確切療效的可預(yù)防PD患者便秘的藥物，其改善便秘的同時(shí)不加重PD患者的病情[10]；多巴胺制劑及阿撲嗎啡注射劑可以改善肛門的功能，療效因人而異；左旋多巴在治療運(yùn)動(dòng)性癥狀的同時(shí)可通過(guò)增強(qiáng)直腸的收縮功能，降低排便時(shí)的肛門自主括約肌的矛盾收縮幅度而改善PD患者的便秘[11]；恥骨直腸肌內(nèi)注射肉毒素對(duì)治療出口梗阻型直腸功能障礙者有效。行為療法（排便訓(xùn)練、生物反饋技術(shù)等）已經(jīng)成功的應(yīng)用于出口梗阻型便秘患者的治療。

1.3吞咽困難、惡心、消化不良 有30～82%的PD患者有不同程度吞咽障礙，其原因?yàn)榭凇⒀屎?、?huì)厭部肌肉肌張力增高和不自主收縮所致，而且其嚴(yán)重程度與H-Y分級(jí)有一定正相關(guān)性[12]。吞咽困難可導(dǎo)致流涎癥狀和吸入性肺炎。PD患者由于胃腸道蠕動(dòng)及胃排空減慢，結(jié)腸通過(guò)時(shí)間延長(zhǎng)，造成食物排空速度減慢。食管括約肌功能在PD早期就受到影響。治療方面主要使用藥物對(duì)癥處理。有吞咽困難者，建議少量多餐，進(jìn)流質(zhì)或半流質(zhì)飲食，嚴(yán)重者可鼻飼飲食。此外，功能鍛煉（咀嚼和吞咽）以及改善運(yùn)動(dòng)癥狀的藥物治療也起著重要的作用。

2 心血管系統(tǒng)癥狀

在PD患者中，由于支配心臟的交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)叢中發(fā)現(xiàn)了lewy小體、神經(jīng)細(xì)胞的脫失、膠質(zhì)細(xì)胞增生等PD特征性的病理變化[13]，因此較多PD患者都會(huì)出現(xiàn)心血管系統(tǒng)功能障礙。此類患者心電圖出現(xiàn)心率矯正的QT 間期延長(zhǎng)[14]，夜間心率調(diào)節(jié)能力下降，心率變異數(shù)在靜息狀態(tài)下明顯減少[15]。放射性核素間位碘代芐胍（MIBG）是一種親交感的去甲腎上腺素類似物，靜脈注射數(shù)分鐘后被心臟交感神經(jīng)突觸末梢攝取，故可以通過(guò)觀察心臟MIBG的攝取量反映支配心臟的交感神經(jīng)情況。研究發(fā)現(xiàn)在未出現(xiàn)自主神經(jīng)功能障礙的PD患者中，左心室尤其是心尖部及左心室下壁有MIBG攝取率下降，說(shuō)明了PD患者的心臟交感神經(jīng)節(jié)后纖維損害在其出現(xiàn)心血管癥狀之前就已經(jīng)出現(xiàn)。

自主神經(jīng)系統(tǒng)通過(guò)壓力反射弧來(lái)完成對(duì)血壓和心率的調(diào)節(jié)，包括感受器、傳入神經(jīng)、中樞神經(jīng)、傳出神經(jīng)和效應(yīng)器。PD患者自主神經(jīng)病變，使反射弧受到破壞，尤其是島葉的病變，導(dǎo)致心血管反射弧的反應(yīng)性下降，當(dāng)體位變化時(shí)患者血壓的反射性調(diào)節(jié)差，導(dǎo)致了體位性低血壓（OH）的發(fā)生。Bruguerolle[16]等報(bào)告PD患者促腎上腺皮質(zhì)激素、血漿兒茶酚胺和氫化考的松的含量比健康人顯著降低。部分PD患者通常情況下上述物質(zhì)含量正常，一旦體位變化時(shí)，促腎上腺皮質(zhì)激素和兒茶酚胺上調(diào)速度明顯變慢。另有研究[17]發(fā)現(xiàn)，出現(xiàn)OH的PD患者，其血漿中去甲腎上腺素的水平下降，同時(shí)伴有血管腎上腺素受體的敏感性降低。因此出現(xiàn)神經(jīng)對(duì)于心臟和血管的調(diào)節(jié)功能障礙，當(dāng)體位變化時(shí)心血管不能及時(shí)有效收縮，出現(xiàn)相對(duì)的有效循環(huán)血容量不足，亦導(dǎo)致OH的出現(xiàn)。

抗PD藥物已被報(bào)道[18]會(huì)影響心血管的自主神經(jīng)功能，而誘發(fā)或加重OH。絕大多數(shù)多巴胺能藥物都會(huì)影響直立位時(shí)機(jī)體對(duì)血壓和心率的調(diào)節(jié)。左旋多巴和多巴胺受體激動(dòng)劑在中樞是通過(guò)減低交感神經(jīng)末梢釋放去甲腎上腺素，從而產(chǎn)生降壓效應(yīng)。左旋多巴和多巴胺受體激動(dòng)劑在外周可誘導(dǎo)腎臟和腸系膜血管的擴(kuò)張，降低血管緊張素的活性。多巴胺的代謝產(chǎn)物可以取代神經(jīng)末梢釋放的去甲腎上腺素，減少腎素和醛固酮的釋放。研究發(fā)現(xiàn)[19]單胺氧化酶抑制劑可使PD患者心血管自主神經(jīng)反射消失，使OH發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加，司來(lái)吉蘭在中樞和外周，都有抑制去甲腎上腺素再攝取的作用。近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)[20]，在PD患者的用藥中恩他卡朋對(duì)自主神經(jīng)影響輕微，但其與左旋多巴聯(lián)合使用時(shí)，則會(huì)加重左旋多巴劑量相關(guān)的OH。合并用藥常較單一使用左旋多巴有更高的心電圖異常、心血管反射減弱及體位性低血壓。

治療：癥狀輕者可給予非藥物治療，如避免站立時(shí)排尿、避免高碳水化合物飲食，可穿彈力襪等。嚴(yán)重者需加用藥物治療。首先是擴(kuò)充血容量，在血容量不足的情況下，應(yīng)用血管收縮藥物是無(wú)效的。藥物治療是總體治療中的一個(gè)重要部分，如果治療得當(dāng)，將大大改善機(jī)體血壓的調(diào)節(jié)。治療藥物主要有米多君、吡啶斯的明、屈昔多巴和多潘立酮、氟氫可的松等。

3 泌尿生殖系統(tǒng)

3.1 泌尿系統(tǒng)功能異常 泌尿系統(tǒng)功能障礙在PD患者中也較常見(jiàn)。27%～39%的PD患者有排尿功能障礙[21]，最常見(jiàn)的癥狀有夜尿、尿頻、尿急、尿失禁，少數(shù)患者也可出現(xiàn)排尿困難、尿潴留。而且可隨疾病的嚴(yán)重程度而加重。PD可影響患者脊髓控制排尿反射，引起神經(jīng)源性膀胱。逼尿肌的高反射可導(dǎo)致尿急、尿頻、夜尿，多巴胺不足可出現(xiàn)尿失禁。尿動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)提示患者有殘余尿量增多，膀胱逼尿肌反應(yīng)增高，極少數(shù)PD患者可有膀胱逼尿肌和括約肌功能失調(diào)[22]。研究發(fā)現(xiàn)，服用多巴胺受體激動(dòng)劑的患者和未服用此類藥物的患者尿代動(dòng)力學(xué)差異不明顯，但此類藥物可通過(guò)抑制膀胱功能而加重癥狀，說(shuō)明泌尿系癥狀是PD本身所致，與藥物關(guān)系不大[23]。抗膽堿能藥物可改善膀胱功能，如奧西布寧或托特羅定；間斷性導(dǎo)尿是針對(duì)尿路梗阻癥狀較有效的方法；PD患者低頻腦深部電刺激在改善運(yùn)動(dòng)癥狀的同時(shí)可使膀胱逼尿肌的收縮幅度增高和膀胱容量增大，從而改善泌尿系癥狀[24]。

3.2性功能障礙 性功能障礙也較常出現(xiàn)在PD患者中，但常被忽視。PD患者中50%的男性和70%的女性患者有性欲改變。男性表現(xiàn)為勃起困難、早泄、難以達(dá)到性高潮等；女性表現(xiàn)性欲減低、難以興奮及達(dá)到高潮、對(duì)性生活不滿意等。PD患者的性功能障礙可能與大腦深部的損傷有關(guān)。病程的進(jìn)展（如疾病晚期全身肌肉強(qiáng)直）和抗帕金森病藥物均可影響PD患者的性功能。此外，PD的并發(fā)癥也是引起性功能障礙的原因之一，特別是抑郁、焦慮和睪酮的缺乏等。合并有其他疾病，如慢性關(guān)節(jié)炎會(huì)加重這一障礙[25]?？诜蹤此嵛鞯啬欠且驯蛔C明能增強(qiáng)勃起功能、提高生活質(zhì)量、且不良反應(yīng)較小，西地那非在改善性功能障礙癥狀的同時(shí)可減輕抑郁癥狀[26]。皮下注射阿樸嗎啡（多巴胺D2受體激動(dòng)劑）也可通過(guò)促進(jìn)下丘腦室旁核釋放催產(chǎn)素改善勃起功能障礙，提高性興奮性[27]。早期使用左旋多巴治療的患者培高利特在控制運(yùn)動(dòng)癥狀的同時(shí)也可改善性功能。

4排汗、體溫調(diào)節(jié)功能障礙

4.1 排汗異常 PD患者中有排汗障礙的占64%，PD患者交感神經(jīng)支配周圍汗腺調(diào)節(jié)功能障礙，導(dǎo)致多汗，以臉部、頸部、手部及背部為主。副交感神經(jīng)功能增強(qiáng)可導(dǎo)致頭面部油脂分泌過(guò)多。異常排汗有兩種機(jī)制障礙：①中樞神經(jīng)系統(tǒng)節(jié)后纖維功能異常；②中樞神經(jīng)系統(tǒng)節(jié)前纖維功能異常，后者多見(jiàn)于輕微患者而前者多見(jiàn)于嚴(yán)重患者[28]。59%的PD患者皮膚交感反應(yīng)波幅降低，潛伏期延長(zhǎng)，運(yùn)動(dòng)癥狀一側(cè)波幅降低明顯[29]，放射性核素133氙清除技術(shù)可發(fā)現(xiàn)PD患者皮下組織中交感神經(jīng)介導(dǎo)的血管收縮反應(yīng)降低[30]，由此造成皮膚血管被動(dòng)擴(kuò)張可以部分解釋PD患者排汗增多的原因。目前認(rèn)為口服左旋多巴或者多巴胺受體激動(dòng)劑可以減少汗腺分泌，其他措施包括保持室溫恒定，著適量衣物，嚴(yán)重者可口服抗膽堿能藥物。

4.2 體溫調(diào)節(jié)功能障礙

體溫調(diào)節(jié)功能障礙在PD患者中也很突出。有研究發(fā)現(xiàn)，體溫調(diào)節(jié)障礙在PD患者的自主神經(jīng)功能障礙中居第四位[31]。下丘腦對(duì)維持體溫恒定有著重要的調(diào)節(jié)作用，其調(diào)節(jié)障礙可導(dǎo)致患者對(duì)外界的冷熱變化的耐受減低[32]，故怕冷也是PD患者常見(jiàn)的癥狀之一。震顫、肌肉僵硬等運(yùn)動(dòng)障礙導(dǎo)致骨骼肌收縮產(chǎn)熱增加；交感-腎上腺素能系統(tǒng)受損使產(chǎn)熱過(guò)程失控；帕金森病患者多為老年人群，溫度感受器的敏感性降低，在外界環(huán)境溫度變化后產(chǎn)熱、散熱過(guò)程發(fā)生紊亂。上述原因?qū)е翽D患者出現(xiàn)體溫調(diào)節(jié)障礙。

綜上所述，自主神經(jīng)功能障礙是PD患者非運(yùn)動(dòng)癥狀的重要組成部分，在疾病的早期就出現(xiàn)，并隨著疾病的進(jìn)展而加重，與PD的藥物治療關(guān)系不大，但藥物的使用可加重癥狀。PD患者自主神經(jīng)損害范圍較廣，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，與起病年齡、病程、運(yùn)動(dòng)癥狀、部分非運(yùn)動(dòng)癥狀（認(rèn)知、情緒、睡眠障礙和疲勞）密切相關(guān)。與運(yùn)動(dòng)癥狀相比，自主神經(jīng)功能障礙對(duì)患者生活質(zhì)量的影響可能更大。盡管近年來(lái)對(duì)PD患者自主神經(jīng)功能障礙的認(rèn)識(shí)有所增加，但通常還是未得到及時(shí)的評(píng)估和認(rèn)識(shí)，故常常被誤診。因此臨床醫(yī)生應(yīng)提高對(duì)PD患者自主神經(jīng)功能癥狀的認(rèn)識(shí)并及時(shí)給予患者安全有效的治療，改善患者的非運(yùn)動(dòng)癥狀，有助于降低PD患者死亡率和提高患者生活質(zhì)量。

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編輯/王海靜