糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松癥的預(yù)防和治療進(jìn)展

摘要：一直以來，糖皮質(zhì)激素（ glucocorticoid，GC）其具有獨(dú)特以及良好的抗炎和免疫抑制作用，在一些臨床疾病中，得到了廣泛的應(yīng)用。雖然GC 的應(yīng)用極大程度上降低了許多疾病的發(fā)病率和死亡率，但同時也有許多影響機(jī)體代謝的副作用，其中骨質(zhì)疏松癥是長期應(yīng)用GC最為嚴(yán)重的副作用之一，本文對糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松癥的預(yù)防及治療進(jìn)展作一綜述。

關(guān)鍵詞：糖皮質(zhì)激素；骨質(zhì)疏松；預(yù)防；治療

Prevention and Treatment Progress of Glucocorticoid-induced Osteoporosis

ZHANG Pei-guang，LI Zhe-hai，HU He

（Department of Orthopaedics， The Third Affiliated Hospital of Inner Mongolia Medical University， Baotou 014010，Inner Mongolia，China）

Abstract：For a long time， because of its unique and excellent anti-inflammatory and immune inhibitory effect， glucocorticoid （glucocorticoid， GC） has been widely used insome clinical diseases.Although the application of GC reduces the morbidity and mort ality of many diseases notably ， there are many side effects affecting the patients' metabolism， such as osteoporosis，one of the most serious side effects of long-term GC applications.This article reviewed the prevention and treatment progress of glucocorticoid-induced osteoporosis.

Key words：Glucocorticoid；GIOP；Treatment

糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松癥（Glucocorticoidinducedosteoporosis，GIOP）是由于內(nèi)源性或外源性糖皮質(zhì)激素增加所導(dǎo)致的骨密度下降、骨脆弱增加以及骨折的風(fēng)險性提高為特征的代謝紊亂性疾病[1]是最為常見的繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥，易造成的病理性骨折常發(fā)生延遲愈合或不愈合，預(yù)后極差，致殘率極高。然而，GIOP發(fā)生機(jī)制尚不是十分清楚，因此，對CIOP的預(yù)防和治療意義尤為重要，先就這兩方面綜述如下。

1 GIOP的預(yù)防

研究發(fā)現(xiàn)，一些長期服用GC的人群前6個月骨礦密度（bone mineral density， BMD） 下降速度最快，隨著GC服用時間的延長以及累積劑量增加，骨量丟失也增加[2]。且松質(zhì)骨BMD的下降遠(yuǎn)明顯于皮質(zhì)骨[3]，故長期服用GC 的人群將導(dǎo)致繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥，約30%～50% 發(fā)生脆性骨折并多見于腰椎和股骨近端[4]。因此，有效的預(yù)防GIOP的發(fā)生及發(fā)展顯得尤為重要。顯然GIOP 的帶來的危害越來越被人們而認(rèn)識，但是長期應(yīng)用GC 的患者同時對GIOP 采取預(yù)防手段的比例僅僅只有14% ，所以，目前對需要應(yīng)用GC 治療的患者在應(yīng)用前對發(fā)生骨量流失風(fēng)險的預(yù)測是缺乏的，而且對GC引起骨質(zhì)疏松的評估和治療還存在不適當(dāng)，這仍是目前所面臨的重要問題[5]。

1.1一般措施 嚴(yán)格掌握使用GC的適應(yīng)癥，避免濫用，盡量減少GC的劑量和使用時間，合理使用GC。適當(dāng)增加戶外有氧運(yùn)動，增加日照時間，戒煙，戒酒，合理膳食，定期做骨密度檢測。

1.2骨折風(fēng)險的評估 GIOP發(fā)生的脆性骨折不僅與BMP下降有關(guān)，還與骨質(zhì)量的下降、跌倒和基礎(chǔ)的風(fēng)險有關(guān)。因此，能夠建立一個系統(tǒng)的工具來評估骨折的風(fēng)險顯得很具體。目前，國際骨質(zhì)疏松基金推出的FRAX[6]工具以大樣本的數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)，計(jì)算出長期服用GC未來10年的骨折風(fēng)險系數(shù)。這一工具在世界范圍內(nèi)得到了廣泛的使用，骨折風(fēng)險的評估是預(yù)防GIOP最重要的環(huán)節(jié)，對于骨折高風(fēng)險的患者，不管BMP是否正常，都應(yīng)接受抗骨質(zhì)疏松的治療[7]，且對用藥時間具有指導(dǎo)性，同時讓患者了解到未來發(fā)生骨折的風(fēng)險，從而提高患者的依從性，有效的預(yù)防GIOP的發(fā)生。

2 GIOP的藥物治療

目前，治療GIOP的藥物多數(shù)參照于老年性骨質(zhì)疏松癥和絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥所用的藥物，對GIOP的療效還缺乏大量的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持。

2.1鈣劑和維生素D及其活性代謝物 糖皮質(zhì)激素可引起腸道鈣吸收減少和腎臟鈣排泄增加，這是引發(fā)骨質(zhì)疏松癥的機(jī)制之一，因此，通過補(bǔ)充鈣劑來維持機(jī)體鈣的含量和鈣的平衡，可以減緩骨丟失，改善骨礦化，是治療GIOP最基礎(chǔ)的方法[8]。而單獨(dú)補(bǔ)充鈣劑，機(jī)體對鈣的吸收和利用不足，所以與維生素D及其活性代謝物聯(lián)合應(yīng)用效果更佳[9]。常規(guī)使用鈣的劑量為1.0 g/d。然而最新研究指出鈣的攝入與潛在的心血管風(fēng)險有關(guān)，因此，目前主張降為原劑量的50%[10]。維生素D 的使用劑量是成人200 U/d，老人及日照少的人群為400～800 U/d，而用于治療GIOP時可達(dá)800～1200 U/d[11]活性維生素D 可以促進(jìn)骨形成，提高骨密度，還能降低脆性骨折的發(fā)生率。然而， 骨化三醇可引起高鈣血癥，應(yīng)用時需要監(jiān)測血鈣的濃度。另外有研究指出[12]，維生素K 對于絕經(jīng)后及糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致的骨質(zhì)疏松具有積極的作用，而一些專家建議維生素K 只可作為防治OP的二線用藥。

2.2抗骨吸收藥物 長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可以大量激活破骨細(xì)胞，增加骨吸收，這也是GIOP的發(fā)病機(jī)制之一。

2.2.1雙磷酸鹽類 雙磷酸鹽是焦磷酸鹽類似物，在骨重建中與羥基磷灰石相結(jié)合，能夠促進(jìn)成骨細(xì)胞生長以及減少成骨細(xì)胞、成骨母細(xì)胞的凋亡，同時還能抑制破骨細(xì)胞增長和促使破骨細(xì)胞分裂，從而起到抗骨質(zhì)疏松的作用。研究發(fā)現(xiàn)[13]，早期類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者嚴(yán)格控制免疫抑制劑的情況下，以10 mg/d強(qiáng)的松早期聯(lián)合雙磷酸鹽將不會導(dǎo)致骨質(zhì)流失，可有效預(yù)防骨質(zhì)疏松。目前以阿倫磷酸鈉、唑來膦酸、利塞膦酸鈉等第三代雙磷酸鹽應(yīng)用較多?？梢杂行У脑黾踊颊叩墓敲芏龋档凸钦郯l(fā)生率，現(xiàn)已成為治療GIOP 一線用藥。

2.2.2激素類替代療法 激素類替代療法曾主要用于婦女絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥和老年性骨質(zhì)疏松癥，因雌激素可以促進(jìn)骨形成，抑制骨吸收，預(yù)防骨質(zhì)丟失，所以也用于因長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素而引起的骨質(zhì)疏松的患者，主要適用于相對較年輕已絕經(jīng)的婦女，臨床必須嚴(yán)格掌握雌激素的適應(yīng)癥和禁忌癥，因其增加腫瘤的風(fēng)險，現(xiàn)已退居二線藥物。選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑化學(xué)結(jié)構(gòu)類似于雌激素，對骨骼與雌激素有相同作用，但不增加子宮內(nèi)膜厚度，不引起陰道出血[14]。而男性患者在接受睪丸酮治療后可提高腰椎的BMD[15]。

2.2.3降鈣素 降鈣素是由甲狀腺C細(xì)胞分泌的活性肽，可以與破骨細(xì)胞上的對應(yīng)受體相結(jié)合，能使破骨細(xì)胞內(nèi)部結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，促使其凋亡，抑制骨吸收。這一作用明顯與劑量相關(guān)，并在應(yīng)用降鈣素30 min 內(nèi)即可起效[16]，同時還能抑制腎臟近曲小管對鈣、磷的重吸收， 增加尿鈣、磷排泄， 從而降低血鈣、磷，穩(wěn)定鈣內(nèi)環(huán)境。降鈣素可以保持正在應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療患者的腰椎BMD穩(wěn)定，但增加腰椎BMD 的作用不明顯。降鈣素還具有中樞性止痛作用，對急性椎骨骨折及骨質(zhì)疏松性引起的疼痛止痛作用肯定。因降鈣素長期使用會出現(xiàn)逃逸現(xiàn)象，故需與鈣劑及維生素聯(lián)合應(yīng)用效果更好。

2.3促進(jìn)骨形成藥物

2.3.1氟化物 氟化物是骨形成刺激劑，氟離子通過取代羥磷灰石中的羥基后形成氟磷灰石，從而增加骨鹽結(jié)晶性以及降低骨鹽溶解度，同時增加成骨細(xì)胞活性，促使骨形成增加，尤其對脊柱的松質(zhì)骨骨量增加明顯，而對皮質(zhì)骨影響不明顯。而氟化物隨著劑量的改變對骨的作用也存在變化，小劑量促使骨量增加，可降低骨折發(fā)生率，反之抑制骨形成，增加骨脆性，尤其是增加了皮質(zhì)骨骨折的發(fā)生率[17]。常用的氟化物主要有氟化鈉、特樂定、一氟磷酸谷氨酰胺。

2.3.2甲狀旁腺激素 甲狀旁腺激素（ parathvroid hormone，PTH）使腸道和腎小管對鈣、磷吸收增加， 通過刺激骨轉(zhuǎn)運(yùn)使骨形成增加，從而增加骨質(zhì)。PTH 促進(jìn)骨形成基于低劑量及間歇給藥方式。小劑量間斷給藥治療GIOP，效果理想還很少引起高鈣血癥[18]臨床常用藥物包括重組人PTH 1-84（recombinant human PTH1-84，rhPTH1-84）及重組人PTH 1-34 （ recombinant humanPTH1-34，rhPTH1-34）兩種。但是，由于PTH價格昂貴，一般不作為一線用藥。適用于嚴(yán)重的GIOP或其他藥物不能耐受的患者。

2.4鍶鹽 雷奈酸鍶是這一類代表藥物。雷奈酸鍶是由一個雷尼酸分子和2個鍶原子組成的大分子絡(luò)合物。鍶離子（Sr2+）與骨組織有比較高的親和性，主要沉積在骨基質(zhì)的礦物質(zhì)晶體中，促使成骨細(xì)胞增殖、分化，促進(jìn)骨形成增加，同時還能抑制骨的吸收，提高骨質(zhì)量，降低骨折風(fēng)險[19]。所以，雷奈酸鍶是具有雙重作用的一類藥物。雷奈酸鍶常口服，2 g/d，其不良反應(yīng)包括胃腸道反應(yīng)，如惡心、腹瀉，并可增加靜脈栓塞和心血管疾病的風(fēng)險。一項(xiàng)回顧性研究報告顯示[20]。199例服用雷奈酸鍶治療的患者中，約50%的患者發(fā)生了靜脈血栓栓塞事件，約25%的患者出現(xiàn)嚴(yán)重皮膚反應(yīng)。因此，雷尼酸鍶不建議用于制動患者或靜脈血栓栓塞患者，同時，皮膚出現(xiàn)嚴(yán)重反應(yīng)時應(yīng)立即停藥。蔡紹東等研究發(fā)現(xiàn)[21]雷耐酸鍶還對由地塞米松引發(fā)的大鼠糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松癥有預(yù)防作用。

2.5治療GIOP新方案

2.5.1狄諾賽麥 RANKL/RANK/OPG 系統(tǒng)在GIOP發(fā)病機(jī)制中占有很重要的作用，而狄諾賽麥?zhǔn)且环N人源性IgG單克隆抗體，與RANKL特異性結(jié)合，阻斷RANKL 與RANK 的結(jié)合，抑制破骨細(xì)胞的生長和活性。從而達(dá)到抑制骨吸收[22]。每6個月給予60 mg的狄諾賽麥，可有效增加腰椎、髖部、橈骨遠(yuǎn)端骨密度，而每6個月皮下注射一次狄諾塞麥，持續(xù)3年，可有效降低骨折的風(fēng)險[23]。

2.5.2組織蛋白酶K抑制劑（ODN） 因組織蛋白酶K可降解骨骼蛋白并促進(jìn)骨質(zhì)流失，所以組織蛋白酶K抑制劑就成為治療CIOP的一種新型藥物。臨床研究表明，應(yīng)用組織蛋白酶K抑制劑3年后，患者的骨密度明顯增加[24]。代表藥物有奧達(dá)卡替、ONO-5334。

2.5.3基因?qū)W方面的研究 隨著對DIOP發(fā)病機(jī)制的深入研究以及現(xiàn)代分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，國內(nèi)外學(xué)者將目的基因?qū)胩瞧べ|(zhì)激素性骨質(zhì)疏松癥動物模型體內(nèi)并獲得表達(dá)，從而收到治療的效果。

2.5.3.1 Dickkopf1 目前研究認(rèn)為，Wnt/β-catenin信號通路在成骨細(xì)胞分化過程中是重要的一個環(huán)節(jié)。而GC可以提高DKK1表達(dá)量，DKK1的大量表達(dá)抑制Wnt信號通路，從而抑制成骨細(xì)胞的分化，抑制骨形成[25]。動物實(shí)驗(yàn)表明，將DKKl反義寡核苷酸導(dǎo)入動物體內(nèi)，可減少骨組織DKKl的表達(dá)，能減少骨量丟失，減少間充質(zhì)干細(xì)胞向成脂分化[26]。因此，有效的干擾DKK1的表達(dá)成為治療GIOP的關(guān)鍵。然而，目前只停留在動物的實(shí)驗(yàn)過程中，進(jìn)入臨床實(shí)踐還需要不斷的探索。

2.5.3.2骨形成蛋白（bone morphogenetic protein， BMPs） BMPs屬于TGF-β超家族成員，BMP信號在體內(nèi)骨形成發(fā)揮關(guān)鍵作用，其中骨形態(tài)蛋白-2（Bone morphogenetic protein-2，BMP-2）具有強(qiáng)烈的促進(jìn)成骨作用。而骨活素（Osteoactivin，OA）是BMP-2調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞分化與功能的下游因子，且BMP-2通過Smad1信號調(diào)節(jié)OA的表達(dá)，OA可能成為BMP-2調(diào)節(jié)成骨分化與最終礦化的關(guān)鍵開關(guān)表達(dá)因子[27]。Egermann 等[28]先用腺病毒介導(dǎo)BMP-2 cDNA 轉(zhuǎn)染了山羊的BMSCs ，并將轉(zhuǎn)染的BMSCs局部注射至骨質(zhì)疏松山羊的脛骨骨折處，當(dāng)注射后第4，8，14 d，實(shí)驗(yàn)組的BMSCs的骨向分化及礦化染色都較對照組明顯升高，術(shù)后8 w骨折處的骨痂面積及骨痂強(qiáng)度，實(shí)驗(yàn)組明顯都大于對照組。因此，局部注射BMP-2基因是可以促進(jìn)羊骨質(zhì)疏松骨折愈合的。

2.6總結(jié)與展望 因GIOP 發(fā)病機(jī)制還不十分明確， 隨著對細(xì)胞、分子等不同水平來研究 GIOP 發(fā)病機(jī)制，大量的學(xué)者發(fā)現(xiàn)了與GIOP發(fā)病密切相關(guān)的基因，故臨床醫(yī)生對GIOP治療的研究逐漸向基因治療方向發(fā)展，目前，基因治療還只停留在動物身上的研究，對于應(yīng)用在人類身上還需要很長一段時間的探索與努力，攻克這一難關(guān)后，從而研發(fā)出更有效、副作用更小的藥物來預(yù)防和治療GIOP 的發(fā)生和發(fā)展。

參考文獻(xiàn)：

[1]WOOLF A D.An update on glucocorti coid-in du ced ost eoporosis[J].Curr Opin Rheumat ol，2007，19（4）：370-375.

[2]Suzuki Y，Sato S.Secondary osteoporosis UPDATE.Clinical significance of glucocorticoid-induced osteoporosis[J].Clin Calcium，2010，20（5） ：645-653.

[3]Natsui K，Tanaka K，Suda M，et al.High-dose glucocorticoid treatment induces rapid loss of t rabecular bone mineral density and lean body mass[J].Osteoporos Int，2006，17（1）：105-108.

[4]WeinsteinRS.Clinical practice glucocorticoid-induced bone disease[J].N Engl J Med，2011，365： 62-70.

[5]Gera C，Vij AS.Glucocorticoid-induced osteoporosis：unawareness or negligence in India[J]. Int J Rheum Dis，2009，12（3） ：230-233.

[6]Kanis JA，Burlet N，Cooper C，et al.European guidance for the diagnosis and management of osteoporosis in postmenopausal women [J]. Osteoporos Int， 2008， 19（4）：399-428.

[7]McCloskey E，Kanis JA.FRAX updates 2012[J].Curr Opin Rheumatol，2012，24（ 5）：554-60.

[8]Pereira RM，Carvalho JF，Paula AP，et al.Committee for Osteoporosis and Bone Metabolic Disorders of the Brazilian Society of Rheumatology；Brazilian Medical Association；Brazilian Association of Physical Medicine and Rehabilitation[J].Rev Bras Reumatol，2012，52（4）：580-593.

[9]Reid IR，AMs RW，Evans MC，et al.Long-term effects of calcium supplementation on bone loss and fractures in postmenopausal women： a randomized controlled trial[J].Am J Med，1995，98（ 4） ： 331-335.

[10]van den Bergh JP，Bours SP，van Geel TA，et al.Optimal use of vitamin D when treating osteoporosis[J].Curr Osteoporos Rep，2011，9（1）：36-42.

[11]Meier C，Kr nzlin ME.Calcium supplementation，osteoporosis and cardiovascular disease[J].Swiss Med Wkly，2011，141： w13260.

[12]Iwamoto J，Sato Y.Menatetrenone for the treatment of osteoporosis[J].Expert Opin Pharmacother，2013，14（4）：449-458.

[13]van der Goes MC， Jacobs JW，Jurgens MS，et al.Are changes in bone mineral density different between groups of early rheumatoid arthritis patients treated according to a tight control strategy with or without prednisone if osteoporosis prophylaxis is applied[J].Osteoporos Int，2013，24（4）：1429-1436.

[14]DaviesGC，Huster WJ，Plouffe L ，et al.Adverse events reported by postmenopausal women in controlled trials with raloxifene[J].J Obster Gynecol ，1999 ，93： 558.

[15] Reid IR， Watt ie DJ， Evans MC， et al . Testosterone therapy in glucocorticoid-treat ed men[J] .Arch Intern Med 1996， 156（11）：1173-1177.

[16]Stepán J.Algorithm of treatment of glucocorticoid induced osteoporosis-search for criteria[J].Vnitr Lek，2009，55（5）：448-454.

[17]張石革.社區(qū)醫(yī)師常用處方集[M].北京：北京科學(xué)技術(shù)出版社，2009：223.

[19]廖二元.骨質(zhì)疏松防治的現(xiàn)狀與進(jìn)展[J].藥品評價，2013，10（5）：15-21.

[20]Duque G Osteoporosis in older persons： current pharmacotherapy and future direction[J].Expert Opin Pharmacother，2013，14 （ 14 ）：1949-1958.

[21]蔡紹東.廖利江.陳秀芳雷耐酸鍶預(yù)防大鼠糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松的實(shí)驗(yàn)研究[J].臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2013，12（21）：1699-1702.

[22]Sutton EE，Riche DM.Denosumab，a RANK ligand inhibitor，for postmenopausal women with osteoporosis[J].Ann Pharmacother，2012，46（7 /8）：1000-1009.

[23]Paparodis R，Buehring B，Pelley e，et al.A case of an unusual subtrochanteric fracture in a patient receiving denosumab[J].Endocr Pract，2013，19（3）：e64-e68.

[24]Lewiecki EM.Monoclonal antibodies for the treatment of osteoporosis[J].Expert Opin Biol Ther，2013，13（2）：183-196.

[25]Rossini M， Gatti D， Adami S. Involvement of WNT/β-catenin Signaling in the Treatment of Osteoporosis[J].Calcified Tissue International，2013，93（2）：121-132.

[26]Viapiana O，F(xiàn)racassi E，Troplini S，et al. Sclerostin and DKK1 in Primary Hyperparathyroidism[J]. Calcified Tissue International，2013，92（4）：324-329.

[27]Abdelmagid SM， Barbe MF，Arango-Hisijara I，et al. Osteoactivin Acts as Downstream Mediator of BMP-2 Effects on Osteoblast [J]Function.Journal of Cellular Physiology，2007， 210：26-37.

[28]Egermann M，Baltzer AW，Adamaszek S，et al. Direct AdenoviralTransfer of Bone Morphogenetic Protein-2 cDNA Enhances Fracture Healing in Osteoporotic Sheep[J].Human Gene Therapy，2009，17：507-517. 編輯/張燕