由甲狀旁腺癌引發(fā)甲狀旁腺功能亢進癥患者的術(shù)前預(yù)測因子價值分析

孫蕓 沈林強 付曉瑾 高丹丹

[摘要] 目的 探討由甲狀旁腺癌（PC）引發(fā)甲狀旁腺功能亢進癥（PHPT）患者的術(shù)前預(yù)測因子價值，為PC的早期診斷提供理論和臨床依據(jù)。 方法 選取2014年5月～2018年3月我院收治的原發(fā)性PHPT患者135例，經(jīng)實驗室檢查和手術(shù)病理證實，96例為甲狀旁腺腺瘤（PA），23例為甲狀旁腺增生（PH），16例為PC。比較PA組患者與PC組患者的臨床特征，并使用受試者工作特征（ROC）曲線對PC的術(shù)前預(yù)測因子進行分析。 結(jié)果 PC組患者血鈣、血清校正鈣、PTH、AKP和CRE水平均高于PA組患者（P<0.05）;PC組患者腫瘤直徑更大（P<0.05）。兩組患者其余臨床特征比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。PC與血清校正鈣（r=0.335，P=0.000）、PTH（r=0.305，P=0.001）、AKP（r=0.225，P=0.017）和腫瘤直徑（r=0.248，P=0.009）相關(guān)。血清校正鈣診斷閾值為3.20 mmol/L，AUC為0.721，約登指數(shù)為0.446;PTH診斷閾值為958.00 pg/mL，AUC為0.786，約登指數(shù)為0.421;AKP診斷閾值為55.70 IU/L，AUC為0.741，約登指數(shù)為0.709;腫瘤直徑診斷閾值為3.20 cm，AUC為0.689，約登指數(shù)為0.361。 結(jié)論 與PA患者相比，PC患者的血清校正鈣、AKP和PTH水平更高、腫瘤直徑更大。ROC曲線分析顯示，使用血清校正鈣、AKP、PTH和腫瘤直徑在術(shù)前對PC進行預(yù)測，具有一定臨床價值，其中又以AKP預(yù)測的約登指數(shù)最高，PTH預(yù)測的AUC最大。

[關(guān)鍵詞] 甲狀旁腺功能亢進癥;甲狀旁腺癌;甲狀旁腺素;堿性磷酸酶

[中圖分類號] R736.2? ? ? ? ? [文獻標(biāo)識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2020）34-0064-04

[Abstract] Objective To investigate the value of preoperative predictors in patients with primary hyperparathyroidism（PHPT） caused by parathyroid cancer（PC）， and to provide theoretical and clinical basis for early diagnosis of PC. Methods A total of 135 patients with PHPT admitted to our hospital from May 2014 to March 2018 were selected. After laboratory examination and surgical pathology， a total of 96 cases were parathyroid adenoma（PA）， 23 cases were hyperparathyroidism（PH） and 16 cases were PC. The clinical features of patients in the PA group and the PC group were compared， and the preoperative predictors of PC were analyzed by receiver operating characteristic（ROC） curve. Results The levels of serum calcium， serum adjusted calcium， PTH， AKP and CRE in the PC group were higher than those in the PA group（P<0.05）. In addition， the tumor diameter in the PC group was larger（P<0.05）. There was no statistically significant differences in other clinical features between the two groups（P>0.05）. PC was correlated with serum adjusted calcium（r=0.335， P=0.000）， PTH（r=0.305， P=0.001）， AKP（r=0.225， P=0.017） and tumor diameter（r=0.248， P=0.009）. The diagnostic threshold of serum adjusted calcium was 3.20 mmol/L， AUC was 0.721， and the Youden's index was 0.446. The diagnostic threshold of PTH was 958.00 pg/mL， AUC was 0.786， and the Youden's index was 0.421. The diagnostic threshold of AKP was 55.70 IU/L， AUC was 0.741， and the Youden's index was 0.709. And the diagnostic threshold of tumor diameter was 3.20 cm， AUC was 0.689， and the Youden's index was 0.361. Conclusion Compared with the PA patients， the PC patients have higher serum adjusted calcium， the AKP and PTH levels and larger tumor diameter. ROC curve analysis shows that serum adjusted calcium， AKP， PTH and tumor diameter have a certain clinical value in predicting PC before operation. Among them， and the Youden's index predicted by AKP is the highest， and the AUC predicted by PTH is the largest.

[Key words] Primary hyperparathyroidism; Parathyroid carcinoma; Parathyroid hormone; Alkaline phosphatase

甲狀旁腺功能亢進癥（Primary hyperparathyroidism，PHPT）一般表現(xiàn)為由骨吸收增高引起的骨骼病變、低磷血癥、高鈣血癥或腎石病[1]，但某些早期或輕型病例可僅表現(xiàn)為個別生化異?；蛲耆珶o癥狀[2]。在西方國家，PHPT已被視為繼甲狀腺功能亢進癥和糖尿病后的第三大內(nèi)分泌疾病，而在我國，雖然該病的發(fā)病率較國外偏低，但近年來也有增高的趨勢[3]。甲狀旁腺癌（Parathyroid carcinoma，PC）盡管不是PHPT的常見病因，但因其組織學(xué)鑒別困難，約50%甲狀旁腺癌患者出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移后才被確診，故提高對PC的認識，探尋能夠有效、早期預(yù)測PC的因子，對降低PC導(dǎo)致PHPT患者的臨床漏診、誤診率具有重要意義[4]。本研究選取2014年5月～2018年3月我院收治的原發(fā)性PHPT患者135例，利用受試者工作特征曲線研究不同預(yù)測因子對PC的術(shù)前診斷價值，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料

選取2014年5月～2018年3月我院收治的原發(fā)性PHPT患者135例，其中男29例，女106例;年齡24～67歲，平均（47.5±10.5）歲。135例患者中，42例有高血壓史，7例有冠心病史，18例有糖尿病史。納入標(biāo)準(zhǔn)：①根據(jù)診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]確診為原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥，合并皮膚瘙癢、骨關(guān)節(jié)痛、肌無力等臨床癥狀;②全段甲狀旁腺激素（iPTH）達到正常范圍上限10倍以上（>620 pg/mL）;③PC患者經(jīng)病理診斷，合并甲狀旁腺腫瘤侵犯血管、侵犯神經(jīng)、侵襲鄰近結(jié)構(gòu)或淋巴結(jié)、遠處轉(zhuǎn)移之一的病理特征;④簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)[6]：①經(jīng)病理確診為甲狀旁腺增生;②合并重要臟器器質(zhì)性病變;③合并精神類疾病，無法配合研究。經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，將96例PA患者和16例PC患者納入研究。PA組患者中，男19例，女77例;平均年齡（47.3±11.1）歲;84例患者接受血液透析（He-modialysis，HD），12例接受腹膜透析（Peritoneal dialysis，PD），透析齡46～121個月，平均（78.4±20.8）個月。PC組患者中，男4例，女12例;平均年齡（47.7±8.4）歲;14例患者接受HD，2例接受PD，透析齡42～118個月，平均（82.4±25.4）個月。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

兩組患者均禁食、禁水12 h。第2天8：00抽取空腹靜脈血20 mL，同時留尿，使用日立全自動7600生化分析儀（日本日立公司）對血磷（Serum phosphate，SP）、血鈣（Serum calcium）、甲狀旁腺素（Parathyroid hormone，PTH）、尿素氮（Blood urea nitrogen，BUN）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（Aspartate aminotransferase，ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（Alanine aminotransferase，AST）、尿酸（Uric acid，UA）、血肌酐（Blood creatinine，CRE）、堿性磷酸酶（Alkaline phosphatase，AKP）和24 h尿鈣（24-hour urinary calcium，24 h-UC）進行檢驗測定。使用同時校正法（Simultaneously correction procedures，SC）計算血清校正鈣。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS20.1統(tǒng)計學(xué)軟件進行分析，符合正態(tài)分布的計量資料用（x±s）表示，采用t檢驗;不符合正態(tài)分布的計量資料用M（P25，P75）表示，采用Mann-Whitney U檢驗;計數(shù)資料用[n（%）]表示，采用χ2檢驗;采用Spearman法進行相關(guān)性分析，采用ROC曲線對預(yù)測價值進行分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者各項臨床特征比較

兩組患者各項臨床特征比較結(jié)果顯示，PC組患者血鈣、血清校正鈣、PTH、AKP和CRE水平均高于PA組患者，PC組患者腫瘤直徑更大，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.2 PC與不同臨床特征的相關(guān)性分析

將上述兩組患者比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義的6項因子（血鈣、血清校正鈣、PTH、AKP、CRE和腫瘤直徑）與PC進行Spearman相關(guān)分析，結(jié)果顯示PC與血清校正鈣、PTH、AKP和腫瘤直徑相關(guān)，而與血鈣、CRE的相關(guān)性無統(tǒng)計學(xué)意義。見表2。

2.3 不同因子預(yù)測PC的價值分析

使用ROC曲線分析血清校正鈣、PTH、AKP和腫瘤直徑4種因子對PC的術(shù)前預(yù)測價值。見封三圖4、表3。

3討論

PHPT的病理類型可分為甲狀旁腺增生、PA和PC，其中以PA最為常見[7]。有研究顯示，PHPT患者中，甲狀旁腺增生的比例占1.18%～24.17%，PA的比例占71.17%～98.63%，PC的比例占3.1%～12.53%[8]。PC盡管不是PHPT的常見病因，但因其組織學(xué)鑒別困難，約50% PC患者出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移后才被確診。由于良性PHPT與惡性疾病鑒別的困難性，臨床醫(yī)師往往在患者出現(xiàn)反復(fù)發(fā)生的頑固性高鈣血癥，甚至PTH依賴性高鈣血癥時，才會考慮PC的可能。在疾病早期，PC患者缺乏特異度高的臨床癥狀、實驗室檢查及影像學(xué)檢查，細針穿刺抽吸組織學(xué)檢查的準(zhǔn)確度也不盡人意。國外有研究顯示，近年來PC的發(fā)病率呈明顯增高趨勢[9]。本研究中，經(jīng)手術(shù)病理證實的135例PHPT患者中，甲狀旁腺增生為23例（17.04%），PC為16例（11.85%），PA為96例（71.11%），與上述研究結(jié)果基本一致。

相較于甲狀旁腺的良性疾病，PC發(fā)病率低，臨床表現(xiàn)多樣，包括惡心、嘔吐、病理性骨折、尿路結(jié)石、骨關(guān)節(jié)痛甚至精神躁狂或抑郁，其特點不明顯，故診斷和治療有難度[10]。目前，PC最好的治療方法是在早期完整切除原發(fā)性腫瘤，但該類患者預(yù)后易受術(shù)前和術(shù)中醫(yī)師判斷的影響，故醫(yī)師在術(shù)前和術(shù)中的診斷尤其重要。關(guān)于PC的預(yù)后因素和分期系統(tǒng)目前尚存爭議[11]。影像學(xué)檢查、實驗室檢查結(jié)合臨床特點是識別PC的常用手段。美國學(xué)者通過分析癌癥數(shù)據(jù)庫資料發(fā)現(xiàn)，PC患者年齡在15～89歲之間，中位年齡57歲[12]。本研究中，PC患者平均年齡為（51.8±3.8）歲，與上述研究結(jié)果相近。有報道稱，PC患者PTH水平增高明顯[13]，本研究中的PC患者術(shù)前PTH水平為1187.2 pg/mL，顯著高于PA患者。還有相關(guān)研究顯示，PC患者血清校正鈣水平為1.77～3.83 mmol/L[14]，本研究中PC患者術(shù)前血清校正鈣為（3.5±0.8）mmol/L，與上述研究結(jié)果相符。另有研究結(jié)果顯示，PC患者腫瘤直徑為2.5～5.4 cm[15]，本研究結(jié)果為1.8～5.4 cm，符合上述研究。此外，本研究中PC患者的AKP水平有所增高這一結(jié)果亦與其他相關(guān)文獻報道相符[16]。

研究結(jié)果顯示，PHPT患者的AKP水平和甲狀腺病變的大小可能成為PC的預(yù)測因子[16-17]，甲狀旁腺病變直徑為3.0 cm和AKP水平為285 IU/L分別為該因子的最佳截點值?；仡櫺苑治鼋Y(jié)果顯示，甲狀旁腺病變直徑>1.5 cm可幫助診斷PC[18]。本研究結(jié)果顯示，PC與患者的腫瘤直徑、PTH、血清校正鈣、AKP有關(guān)。血清校正鈣3.20 mmol/L是最佳截點值，與國外學(xué)者的研究結(jié)果相似[17-20]。PTH診斷PC的靈敏度和特異度分別為58.7%和83.4%，AKP診斷PC的靈敏度和特異度分別為81.5%和89.4%。

綜上所述，與PA患者相比，PC患者的血清校正鈣、AKP和PTH水平均更高，腫瘤直徑更大，ROC曲線分析顯示，使用血清校正鈣、AKP、PTH和腫瘤直徑在術(shù)前對PC進行預(yù)測具有一定臨床價值，其中又以AKP預(yù)測的約登指數(shù)最高，PTH預(yù)測的AUC最大。下一步可考慮將AKP和PTH水平進行聯(lián)合檢測以分析其術(shù)前預(yù)測價值，還有待于大樣本多中心研究。

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（收稿日期：2020-07-06）