扁桃酸拆分工藝研究

熊正龍，夏露花

(新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院，新疆 烏魯木齊 830011)

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扁桃酸拆分工藝研究

熊正龍，夏露花

(新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院，新疆 烏魯木齊 830011)

目的：提高扁桃酸的拆分效率。方法：以右旋偽麻黃堿作為拆分劑，與外消旋扁桃酸反應(yīng)生成非對(duì)映異構(gòu)體鹽，并加入含鈣、鎂離子沉淀劑，再進(jìn)行分離純化。結(jié)果：右旋扁桃酸收率為82.51%，光學(xué)純度(OP%)為97.0%； 左旋扁桃酸收率為93.5%，光學(xué)純度(OP%)為80.1%，總收率為88.01%；拆分效率顯示：右旋扁桃酸為80.03%，左旋扁桃酸為74.89%。結(jié)論：加入含鈣、鎂離子沉淀劑可拆分d-扁桃酸，且光學(xué)純度較高，工藝穩(wěn)定。

扁桃酸；拆分；工藝研究

扁桃酸(Mandelic acid)，又名苦杏仁酸，因分子具有1個(gè)手性碳故具有手性，主要作為醫(yī)藥工業(yè)生產(chǎn)原料，用于合成治療血管阻塞性疾病的臨床藥物，如右旋扁桃酸(d-扁桃酸)用于頭孢菌素類抗生素側(cè)鏈修飾[1]，亦可用于治療皮膚病，如成人痤瘡等。同時(shí)，由于扁桃酸的光學(xué)活性，具有很好的生物分解性，是目前廣受關(guān)注的有機(jī)酸類光學(xué)拆分劑。本文介紹一種改進(jìn)的化學(xué)法拆分外消旋扁桃酸，采用鈣、鎂離子沉淀劑，并控制鈣、鎂離子含量比例，可更有效地促使非對(duì)映異構(gòu)體鹽分離，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 儀器與試劑

WZZ-1自動(dòng)指示旋光儀(上海物理光學(xué)電子儀器公司)，AB104-N電子分析天平(上海申生科技有限公司)，BUCH1 Melting Point B-545熔點(diǎn)測(cè)定儀(瑞士)，DK-S24恒溫水浴鍋(上海精宏)；dl-扁桃酸(泰洲市天成化工有限公司，批號(hào)20060322)，含量≥99.0%；d-鹽酸偽麻黃堿(赤峰艾克制藥科技股份有限公司，批號(hào)061033)，含量≥99.6%。無水乙醇、乙醚、無水硫酸鈉、苯等均為分析純。

2 方法

2.1 拆分原理

拆分原理見圖1。

2.2 工藝步驟

分別稱取3.9g的dl-扁桃酸、4.2g的d-偽麻黃堿(由d-鹽酸偽麻黃堿純化制得[2])，分別溶于25mL無水乙醇，攪拌溶解，混合2種溶液并于60℃水浴1.5h，乙醇回收，加沉淀劑(含nCa2+∶nMg2+=1∶1的飽和氯化鈉溶液)50mL，靜置12h，得灰白色固體即為d-偽麻黃堿·d-扁桃酸鹽(d.d鹽)沉淀，抽濾，濾液含d-偽麻黃堿·l-扁桃酸鹽(d.l鹽)。

2.3 d.d鹽水解

將d.d鹽固體置150mL燒杯，加30mL蒸餾水，攪拌混勻，滴加濃鹽酸，調(diào)節(jié)pH至1.0，繼續(xù)攪拌至固體溶解，室溫靜置15min，乙醚萃取3次(15、10、10mL)，合并醚液，用無水Na2SO4干燥，回收乙醚，得白色固體d-扁桃酸3.22g， 熔點(diǎn)(m.p.)118～119℃(文獻(xiàn)值為119℃)，[α]25D=+150.35°(C=2，水)，文獻(xiàn)值[α]25D=+155°(C=2，水)，光學(xué)純度為97.0%。

圖1 折分原理示意

2.4 d-扁桃酸純化

將d-扁桃酸粗品置100mL圓底燒瓶，加入25 mL甲苯，回流加熱至沸，待固體全部溶解，溶液為無色透明狀時(shí)即停止加熱，室溫放置析晶；冷卻后抽濾，少量石油醚(沸程30～60℃)洗滌結(jié)晶。產(chǎn)品為白色結(jié)晶2.8g，測(cè)定其熔點(diǎn)、旋光度。

3 結(jié)果與分析

3.1 拆分質(zhì)量檢測(cè)

考察拆分質(zhì)量常用拆分效率作為衡量指標(biāo)。本研究顯示，拆分效率考察工藝的效果優(yōu)于文獻(xiàn)值[3]，拆分結(jié)果比較見表1。

表1 拆分結(jié)果 (%)

3.2 d.d鹽表征

3.2.1 紅外譜圖 將d.d鹽的紅外吸收情況與d-扁桃酸、d-偽麻黃堿進(jìn)行比較，見圖2、圖3、圖4。

圖2 d.d鹽紅外光譜

圖3 d-偽麻黃堿紅外光譜

圖4 扁桃酸紅外光譜

3.2.2 核磁共振譜圖 將扁桃酸H譜與偽麻黃堿H譜、d.d鹽H譜進(jìn)行比較，見圖5、圖6、圖7。

圖5 扁桃酸H譜

圖6 偽麻黃堿H譜

圖7 d.d鹽H譜

3.3 討論

比較圖譜可以發(fā)現(xiàn)，扁桃酸的-COOH特征吸收峰1 714cm-1(強(qiáng)峰)成鹽后消失，繼而出現(xiàn)d.d鹽中的-COO-負(fù)離子峰1 564cm-1，d-偽麻黃堿中3 317cm-1強(qiáng)尖-NHR峰消失，在d.d鹽鈣鹽譜出現(xiàn)了2 358cm-1銨鹽-NH+R的吸收峰，證實(shí)為扁桃酸和偽麻黃堿成鹽，且核磁共振成像也證實(shí)該結(jié)果。

本試驗(yàn)關(guān)鍵為加入鎂離子改進(jìn)，且鎂離子與鈣離子摩爾比為1∶1時(shí)拆分效果較單獨(dú)鈣離子拆分效果好，表明鈣離子與鎂離子在d.d鹽沉淀過程可能存在協(xié)同或競(jìng)爭(zhēng)作用，其具體原理有待進(jìn)一步研究。

[1] 江沈生.旋光性扁桃酸[J].沈陽醫(yī)藥，1992，7(1)：31-33.

[2] 吳桂榮.鈣離子參與的光學(xué)拆分[J].大學(xué)化學(xué)，1998，13(5)：40.

[3] 臧健，王志軍.扁桃酸的光學(xué)拆分[J].精細(xì)化工中間體，2005，35(1)：50-52.

(責(zé)任編輯：李嵐春)

Study on Resolution Techniques of α-Hydroxybenzoic Acid

Xiong Zhenglong,Xia Luhua

(Affiliated Tumor Hospital of Xinjiang Medical University, Urumuq 830011,China)

Objective:To increase the separation efficiency of mandelic acid. Methods:d-pseudoephedrine wa used as separation reagent, after reacting with racemic mandelic acid first, then add precipitant which contained calcium and magnesium after forming diastereoisomer salt,and then continue separating and purifying. Results:yield of d-mandelic acid was 82.51%, Optical purity(OP%) was 97.0%,yield of l-mandelic acid was 93.5%,Optical purity(OP%) was 80.1%, total yield was 88.01%. resolution efficiency of d-mandelic acid and l-mandelic acid were 80.03%,74.89%,respectively.Conclusion:By adding precipitant which contained calcium and magnesium, the separation efficiency of d-mandelic acid was highly promoted and stable.

d-Mandelic Acid；Resolution；Technical Study

2014-09-22

熊正龍(1985-)，男，新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院藥師，研究方向?yàn)樘烊凰幬镩_發(fā)。

R914

A

1673-2197(2015)02-0024-04

10.11954/ytctyy.201502010