重癥手足口病患兒死亡風(fēng)險評估模型的建立

盧秀蘭 左 超 仇 君 肖政輝 胥志躍 陳夢施 王麗娟 祝益民

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·論著·

重癥手足口病患兒死亡風(fēng)險評估模型的建立

盧秀蘭1左 超2仇 君1肖政輝1胥志躍1陳夢施1王麗娟2祝益民3

目的探討重癥手足口病患兒實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)與預(yù)后的相關(guān)性，建立判斷發(fā)生死亡的風(fēng)險評分模型。方法回顧性收集2012 年 1 月至 2014 年 6月湖南省兒童醫(yī)院PICU收治的重癥手足口病病例，其中2012年1月至2013年12月的病例數(shù)據(jù)用于建立死亡風(fēng)險模型，2014年1～6月的病例數(shù)據(jù)用于模型的驗(yàn)證。以入住PICU首次血清N-末端腦鈉素原(NT-proBNP)、乳酸、WBC計數(shù)、血糖、心肌酶譜(CK、CK-Mb、LDH、 Mb)、PCT、CRP 檢查結(jié)果作為分析指標(biāo)，通過受試者特征工作(ROC)曲線，篩選出曲線下面積(AUC)>0.7的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，確定各項(xiàng)指標(biāo)的最佳界值。以 Logistic 回歸分析各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)對預(yù)后的影響，以進(jìn)入Logistic回歸模型各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的β值作為原始賦分，同時對β值取整后作為簡化賦分，建立風(fēng)險模型并驗(yàn)證，考察不同總評分的敏感度和特異度。結(jié)果362例數(shù)據(jù)納入死亡風(fēng)險模型的建立，男230例(63.5%)，女132例，年齡(24.0±14.8)個月，死亡25例(6.9%)；驗(yàn)證數(shù)據(jù)共171例，男111例(64.9%)，女60例，年齡 (24.3±13.5)個月，死亡11例(6.4%)。①血 NT-proBNP、乳酸、WBC、血糖、心肌酶譜和PCT的 ROC AUC均>0.70。②Logistic 回歸分析顯示血清 NT-proBNP、乳酸、WBC和血糖是死亡的危險因素，OR(95%CI)分別為30.67 (3.64～258.68)、5.22 (1.22～22.33)、10.04 (2.12～ 47.53)和10.56 (1.88～59.27)。③WBC>16.5×109·L-1、血糖>7.8 mmol·L-1、NT-proBNP>10 ng·mL-1、乳酸>3.2 mmol·L-1、NT-proBNP 1.3～10 ng·mL-1分別賦2.31、1.65、3.42、2.36和1.98分，簡化賦分分別為2、2、3、2和2分。④使用原始賦分和簡化賦分，以驗(yàn)證數(shù)據(jù)預(yù)測死亡的ROC 曲線 AUC均為 0.99；簡化賦分以4分為界值時其預(yù)測死亡的敏感度和特異度分別為 100%和 95.6%。結(jié)論4項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)的簡化賦分對預(yù)測重癥手足口病患兒的預(yù)后有較好價值,總評分≥4分的患兒應(yīng)引起高度重視。

重癥手足口病； 風(fēng)險評估； 預(yù)后

手足口病是由腸道病毒引起的急性傳染病,研究顯示[1]，持續(xù)嘔吐、高熱、高血糖等是發(fā)展為重癥手足口病的高危因素，但均未涉及重癥手足口病患兒不良預(yù)后的危險因素分析。重癥手足口病由重型進(jìn)展至危重型過程迅速，病死率高。故早期甄別可能發(fā)生死亡的重癥手足口病病例，對提高救治成功率有重要意義。已有研究以頻繁嘔吐、呼吸節(jié)律不規(guī)律等臨床癥狀和體征建立重癥手足口病預(yù)后風(fēng)險模型[2]，但部分重癥手足口病患兒入院時其臨床表現(xiàn)未見明顯異?；虿坏湫?，基于臨床癥狀和體征建立的預(yù)后風(fēng)險模型具有一定的局限性，且臨床癥狀和體征的評估有一定的主觀性，可能受觀察時點(diǎn)和觀察者經(jīng)驗(yàn)的影響，同時重癥病例的臨床癥狀和體征也可能受臨床多種干預(yù)措施的影響。而基于實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的預(yù)后風(fēng)險評分體系，主觀性較小，對于重癥手足口病患兒，尤其是對臨床表現(xiàn)不典型病例預(yù)后判斷有積極意義。

1 方法

1.1 研究設(shè)計 回顧性收集湖南省兒童醫(yī)院(我院)PICU收治的重癥手足口病患兒，以入住PICU首次的10項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)作為分析指標(biāo)，以死亡和存活作為結(jié)局指標(biāo)，行受試者工作特征(ROC)曲線和Logistic回歸分析，建立重癥手足口病死亡風(fēng)險模型并進(jìn)行驗(yàn)證。

1.2 診斷和分期標(biāo)準(zhǔn) 重癥手足口病診斷和分期標(biāo)準(zhǔn)參照國家衛(wèi)計委《2010版重癥手足口病診療指南》[3]，由我院2名工作5年以上的PICU?？漆t(yī)師進(jìn)行診斷。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 檢索我院電子病案系統(tǒng)，納入2012年1月至2014年6月我院PICU收治的第一診斷為重癥手足口病病例，其中2012年1月至2013年12月的數(shù)據(jù)用于建立死亡風(fēng)險模型，2014年1～6月的病例數(shù)據(jù)用于風(fēng)險模型的驗(yàn)證。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病者 (包括先天性心臟病、原發(fā)腎臟疾病及嚴(yán)重細(xì)菌感染等)；②病史中本文分析的實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)不全。

1.5 資料截取 從病史中截取以下資料用于本文分析，①一般情況：手足口病診斷、分期等；②實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)：取入住PICU后第1次檢查結(jié)果，包括CK、CK-MB、LDH、Mb、PCT、N-末端腦鈉素原(NT-proBNP)、血糖、WBC、乳酸、CRP；其中NT-proBNP采用無添加劑采血管采血，使用法國梅里埃公司VIDAS 儀器及試劑盒，以酶聯(lián)免疫熒光法檢測；③結(jié)局指標(biāo)：存活和死亡。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 18.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。采用ROC曲線及曲線下面積(AUC)判斷各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)對預(yù)后的診斷價值，選取AUC>0.7的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)進(jìn)入Logistic回歸分析，并參考約登指數(shù)確定各指標(biāo)的最佳界值，通過單因素分析明確各界值對不同預(yù)后的影響。行Logistic回歸分析考察各實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)對預(yù)后的影響，以進(jìn)入Logistic回歸模型各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的β值作為風(fēng)險模型的原始賦分，同時對β值取整后作為簡化賦分。采用驗(yàn)證數(shù)據(jù)集對風(fēng)險模型進(jìn)行驗(yàn)證，計算不同賦分下預(yù)測死亡的敏感度和特異度及其95%CI。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 362例重癥手足口病患兒進(jìn)入預(yù)死亡風(fēng)險模型建立(圖1)，男230例(63.5%)，女132例，年齡(24.0±14.8)個月；進(jìn)入PICU時Ⅱ期336例(92.8%)，Ⅲ期15例(4.1%)，Ⅳ期11例(3.0%)；死亡25例(6.9%)，其中Ⅲ或Ⅳ期19例，Ⅱ期6例。驗(yàn)證數(shù)據(jù)納入171例(圖1)，男111例(64.9%)，女60例，年齡(24.3±13.5)個月；進(jìn)入PICU時Ⅱ期158例(92.4 %)，Ⅲ期7例(4.1%)，Ⅳ期6例(3.5%)；死亡11例，其中Ⅱ期3例，Ⅲ期2例，Ⅳ期6例；建模數(shù)據(jù)和驗(yàn)證數(shù)據(jù)在上述指標(biāo)方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

2.2 診斷指標(biāo)篩選和分類界值確定 表1顯示，CRP的ROC AUC為0.60，不進(jìn)入后續(xù)分析。余9項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)ROC AUC均>0.70進(jìn)入后續(xù)分析，且9項(xiàng)指標(biāo)的特異度均>0.8，而敏感度差別較大(32.0%～84.0%)。根據(jù)ROC曲線分析獲得的最佳界值如表1顯示。

表1 10項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)預(yù)測死亡的診斷參數(shù)及其界值Tab 1 The cutoff values of the 10 laboratory examinations

NotesSen: sensitivity; Spe: specificity;PPV: positive predictive value; NPV: negative predictive value

2.3 死亡與存活患兒各實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的單因素分析 表2顯示，9項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)以選定的界值行二分類單因素分析，結(jié)果顯示死亡和存活患兒的9項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)。

表2 死亡和存活患兒9項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的單因素分析Tab 2 One-way ANOVA test of the death group and survival group

2.4 各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)對預(yù)后影響的Logistic回歸和預(yù)測風(fēng)險模型賦分 Logistic回歸分析顯示(表3)，對預(yù)后結(jié)局有顯著影響的有4個指標(biāo)NT-proBNP、血糖、WBC和血乳酸的OR(95%CI)分別為30.67(3.64～258.68)、5.22 (1.22～22.33)、10.04 (2.12～ 47.53)和10.56 (1.88～59.27)。

根據(jù)Logistic回歸模型對預(yù)測風(fēng)險模型進(jìn)行賦分，WBC>16.5×109·L-1、血糖>7.8 mmol·L-1、NT-proBNP>10 ng·mL-1、乳酸>3.2 mmol·L-1、NT-proBNP 1.3～10 ng·mL-1分別賦2.31、1.65、3.42、2.36和1.98分，簡化賦分分別為2、2、3、2和2分。

2.5 死亡風(fēng)險模型的驗(yàn)證 使用原始賦分和簡化賦分分別對171例驗(yàn)證病例的實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)進(jìn)行賦值，繪制以原始賦分與簡化賦分總評分與預(yù)后的ROC曲線，圖2顯示，2種模型其ROC AUC均為0.99。簡化模型以不同分值為界值時其預(yù)測死亡的敏感度和特異度見表4，以4分為界值預(yù)測死亡的敏感度和特異度分別為100%和96.5%。

3 討論

本研究納入的10項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)均為重癥手足口病交感興奮狀態(tài)下可能發(fā)生改變的參數(shù)，已有多項(xiàng)研究[4～8]證實(shí)，上述實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)在重癥和輕癥手足口病中有顯著差異，考慮與重癥手足口病交感神經(jīng)過度興奮所致。10項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)與預(yù)后的ROC曲線分析顯示， CRP的ROC AUC<0.7，不納入后續(xù)分析。同時分類界值的選擇中充分考慮了正常值和干擾因素對重癥手足口病實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果的影響， 適當(dāng)偏向了特異度較高的界值。

表3 各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)與預(yù)后的Logistic回歸分析

Tab 3 Logistic regression analysis of laboratory markers and prognosis

Notes Survival=0， death=1；CK≤174=0，CK>174=1；CK-MB≤24=0，CK-MB>24=1；LDH≤450=0，LDH>450=1；Mb≤90=0，Mb>90=1；PCT≤0.5=0，PCT>0.5=1；NT-proBNP ≤ 1.3=0 ，1) 1.3< NT-proBNP ≤10=1，2) NT-proBNP>10=2；BG (blood glucose)≤7.8=0，BG>7.8=1；WBC≤16.5=0，Leukocyte>16.5=1；Lactate≤3.2=0，Lactate>3.2=1. The units of 9 laboratory markers mentioned above were samed as Tab 2

圖2 原始賦分和簡化賦分預(yù)測死亡的ROC曲線

Fig 2 ROC curve of original scores and simplified scores to predict death

表4 簡化模型不同分值預(yù)測死亡的敏感度和特異度

Tab 4 Analysis of predicting the prognosis by simplified model

以選定界值對預(yù)后進(jìn)行的單因素分析顯示，死亡和存活患兒間9項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，提示該界值對鑒別可能發(fā)生死亡的重癥手足口病患兒有較好作用。

通過ROC曲線及單因素分析，排除了對預(yù)后診斷意義較小的CRP指標(biāo)，對預(yù)測預(yù)后具有較大意義的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)進(jìn)一步行Logistic回歸分析，結(jié)果表明，乳酸、NT-proBNP、血糖、WBC對重癥手足口病患兒預(yù)后有顯著影響，與已報道的研究結(jié)果較為一致[6，9]。重癥手足口病患兒交感神經(jīng)過度興奮致去甲腎上腺素α受體強(qiáng)烈的興奮作用，導(dǎo)致外周血管強(qiáng)烈收縮，引起外周循環(huán)缺血缺氧，組織的無氧代謝致乳酸水平升高，同時伴有清除率下降，且其水平隨無氧代謝組織范圍的擴(kuò)大而升高。已有研究證實(shí)[10]，血乳酸水平能夠作為危重患者死亡風(fēng)險的預(yù)測指標(biāo)，可以反映PICU住院患者死亡風(fēng)險[11]。NT-proBNP是proBNP在釋放過程中裂解后的產(chǎn)物，同時裂解產(chǎn)生的另一產(chǎn)物BNP具有擴(kuò)張血管、利鈉利尿和阻斷交感神經(jīng)系統(tǒng)活性的作用[12]。NT-proBNP較BNP 更為穩(wěn)定，能夠更為準(zhǔn)確地反映一段時期內(nèi)患者心血管狀態(tài)[13]。國內(nèi)有研究表明不同分期的手足口病患兒BNP水平有差異[14]，可以作為手足口病分期和治療的重要依據(jù)。血糖升高是公認(rèn)的重癥手足口病預(yù)后不良的危險因素，有研究認(rèn)為高血糖是發(fā)生肺水腫的高危因素[15]，與重癥手足口病患兒預(yù)后相關(guān)。交感興奮狀態(tài)下WBC應(yīng)激性升高，其水平可以間接反映應(yīng)激反應(yīng)強(qiáng)度，從而對病情嚴(yán)重性進(jìn)行判斷，WBC計數(shù)在重癥手足口病患兒中常升高[16]。

根據(jù)Logistic回歸分析結(jié)果對乳酸>3.2 mmol·L-1、NT-proBNP>10 ng·mL-1、NT-proBNP 1.3～10 ng·mL-1、血糖>7.8 mmol·L-1、WBC>16.5×109·L-1分別賦予2、3、2、2和2分。選取不同時間入住PICU的重癥手足口病病例作為驗(yàn)證數(shù)據(jù)，結(jié)果表明具有良好的相似性，初步建立對預(yù)后進(jìn)行有效判斷且較簡易的風(fēng)險模型。且該風(fēng)險模型預(yù)測死亡的 ROC AUC為0.99，表明該風(fēng)險模型對重癥手足口病患兒預(yù)后具有較好的預(yù)測價值?？傇u分臨界值為4分時，其敏感度和特異度分別達(dá)到100%和95.6%，提示4分可作為良好的評估重癥手足口病患兒病情嚴(yán)重程度指標(biāo)，也提示對評分≥4分的患兒應(yīng)引起高度重視，采取更為積極的治療措施改善患兒預(yù)后。

本文的不足之處和局限性：①本研究的死亡風(fēng)險模型僅限于重癥手足口病的病例，是否適用于非重癥病例尚有待探究；②僅收集入住PICU后首次實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果建立死亡風(fēng)險模型，未探索不同時點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)對預(yù)后風(fēng)險的影響；③未納入與手足口病預(yù)后相關(guān)的其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)和臨床體征，有待進(jìn)一步探討。

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(本文編輯：丁俊杰)

Establishment of mortality risk assessment model for children with severe hand, foot, and mouth disease

LUXiu-lan1,ZUOChao2,QIUJun1,XIAOZheng-hui1,XUZhi-yue1,CHENMeng-shi1,WANGLi-juan2,ZHUYi-min3

(1EmergencyCenterofHunanChildren′sHospital,Changsha410007,China; 2ThePediatricAcademyofUniversityofSouthChina,Changsha410007; 3Children′sMedicalCenter,HunanProvincialPeople′sHospital,Changsha410005,China; ,China)

ZHU Yi-min，E-mail:cszhuyimin@163.com

ObjectiveTo explore the correlation between various laboratory parameters and prognosis, and to establish the risk scoring model of predicting adverse outcomes in children with severe hand, foot and mouth disease (HFMD). MethodsAll patients with HFMD consecutively admitted to the PICU in Hunan Children′s Hospital from 1stJan 2012 to 30thJune 2014 were included in the study. The data of patients between 1stJanuary 2012 and 30thDec 2013 were used to establish the mortality risk scoring model. The data of patients from 1stJanuary 2014 to 30thJune 2014 were used to verify the model. Receiver operating characteristic curve (ROC) was used to evaluate the cutoff value of laboratory parameters, such asN-terminal pro-brain natriuretic peptide (NT-proBNP), lactate (LAC), WBC, blood glucose (GLU), myocardial enzymes, procalcitonin (PCT) and CRP from January 2012 to June 2014, and analyze the correlation between various laboratory parameters and prognosis, such as serum NT-proBNP, LAC, WBC, GLU, myocardialenzymes(CK, CK-Mb, LDH, Mb), PCT, CRP, to screen the laboratory parameters which could predict the prognosis by ROC curve, and analyze its sensitivity and specificity and to classify each index with the critical value, analyze the influence of each index in prognosis with Logistic regression analysis, and give the grades by the power to establish and validate the risk scoring model. ResultsA total of 362 patients with the mean age of (24±14.8) months including 230 boys were included in the risk scoring model. 337 patients survived at the end of the PICU stay, 25 patients (6.9%) died. 171 patients with the mean age of (24.3±13.5) months including 111 boys were included as the data model of validation. 337 patients survived at the end of the PICU stay, 11 patients (6.4%) died. The area under the receiver-operating characteristics (ROC) curve was >0.7 for NT-proBNP, LAC, WBC, GLU, myocardial enzymes and PCT. Multivariate adjusted odds ratios and 95% confidence intervals were calculated using unconditional logistic regression. NT-proBNP (OR=30.67, 95%CI: 3.64-258.68), LAC (OR=5.22, 95%CI: 1.22-22.33), WBC (OR=10.04, 95%CI: 2.12-47.53), and GLU (OR=10.56, 95%CI: 1.88-59.27) were associated with increased mortality risk for HFMD. The prognostic risk model based on the results of the preliminary study showed NT-proBNP>10 ng·mL-1, NT-proBNP 1.3-10 ng·mL-1, LAC>3.2 mmol·L-1, white blood cell>16.5×109·L-1, blood glucose>7.8 mmol·L-1. According to the raw data given grades were 3.42, 1.98, 2.36, 2.31, 1.65 respectively,and they were simplified as 3, 2, 2, 2, 2 respectively in the established model. Both of the raw data risk model and simplified risk model achieved the high area under ROC of 0.99, simplified risk model showed the sensitivity and specificity were 100% and 95.6% respectivelty.ConclusionThe simplified risk model consisting of four laboratory index was valuable for predicting the prognosis of severe HFMD, the patients with rating scores≥4 should be paid much more attention to.

Severe hand, foot and mouth disease; Risk assessment; Prognosis

國家十二五科技支撐計劃：2012BAI04B02；兒童膿毒癥評分系統(tǒng)的建立及其評價：2013SK3218

1 湖南省兒童醫(yī)院急救中心 長沙，410007；2 南華大學(xué)兒科學(xué)院 長沙，410007；3 湖南省人民醫(yī)院兒童醫(yī)學(xué)中心 長沙，410005

祝益民，E-mail:cszhuyimin@163.com

10.3969/j.issn.1673-5501.2015.04.003

2015-04-30

2015-06-01)