Rugosinone的全合成*

馮衛(wèi)楊，甘海峰，黃 雨，郭 凱

(南京工業(yè)大學(xué)生物與制藥工程學(xué)院，江蘇南京 211816)

唐松草屬植物具有較高的藥用價(jià)值，應(yīng)用廣泛。唐松草屬生物堿具有抗腫瘤、抗寄生蟲、抗血小板聚集、抗矽肺及抗病毒等藥理作用［1－4］，引起了國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)該屬植物的化學(xué)成分和藥理作用進(jìn)行深入研究。

Rugosinone是由 Doskotch等［5］于 1980 年從Thalictrum Rugosum中分離得到的一個(gè)苯甲?；愢飰A;并且隨后對(duì)其全合成進(jìn)行了報(bào)道。研究Rugosinone的全合成具有重要的理論意義，也具有較大的藥學(xué)研究?jī)r(jià)值。

本文在對(duì)異喹啉生物堿的研究基礎(chǔ)［5］上，設(shè)計(jì)并完成了Rugosinone的全合成。即以3，4-亞甲二氧基苯甲醛(1)和1，2，3-三甲氧基苯(4)為起始原料，經(jīng) Vilsmeier反應(yīng)、還原、氯化、氰解、水解、?；ischler－Napieralski反應(yīng)、氧化及 BCl3選擇性脫甲基等反應(yīng)合成了Rugosinone(Scheme 1)，總收率20.2%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，13C NMR，MS和HR-ESI-MS確證。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

WRS-1B型熔點(diǎn)儀(溫度未校正);Bruker AV 300 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo));Bruker Tensor 27 FT-IR型紅外光譜儀(KBr壓片);Agilent Q-TOF 6520型電噴霧質(zhì)譜儀。

2，3，4-三甲氧基苯乙酰氯(9)參考文獻(xiàn)［9］方法制得;其余所用試劑均為分析純。

Scheme 1

1.2 合成

(1)3，4-亞甲二氧基苯乙胺(3)的合成［6－7］

在反應(yīng)瓶中依次加入1 3.0 g(20 mmol)，硝基甲烷40 mL和乙酸銨2.30 g(30 mmol)，攪拌下回流反應(yīng)1 h。冷卻，過濾，濾餅用50%乙醇(20 mL)洗滌，干燥得黃色固體 2 3.13 g，收率81.1%，m.p.153 ℃ ～154 ℃。

在反應(yīng)瓶中加入LiAlH40.93 g(24.4 mmol)和無水THF 6 mL，攪拌下于室溫滴加2 1.35 g(7.0 mmol)的無水 THF(50 mL)溶液，滴畢，回流反應(yīng)11 h。冷卻至0℃，用30%NaOH溶液分解過量LiAlH4，加入乙酸乙酯(50 mL)，攪拌0.5 h;過濾，濾餅用乙酸乙酯(20 mL)洗滌，合并濾液和洗液，用飽和食鹽水(10 mL)洗滌，干燥，濃縮得黃色液體3 1.11 g，收率96%。

(2)2，3，4-三甲氧基苯甲醛(5)的合成［8］

在反應(yīng)瓶中加入4 15.12 g(0.09 mol)和無水 DMF 27.8 mL(0.36 mol)，攪拌下于 0 ℃滴加重蒸的 POCl316.5 mL(0.18 mol)，滴畢，于室溫反應(yīng)1 h;于60℃反應(yīng)2 h;于75℃反應(yīng)6 h。冷卻，倒入冰水中，用10%NaOH溶液調(diào)至pH 7，用乙酸乙酯(200 mL)萃取，合并萃取液，依次用水和飽和食鹽水洗滌，干燥，濃縮得淡黃色液體5 15.17 g，收率 86%;1H NMR δ:10.25(s，1H)，7.61(d，J=8.8 Hz，1H)，6.76(d，J=8.8 Hz，1H)，4.04(s，3H)，3.94(s，3H)，3.88(s，3H)。

(3)2，3，4-三甲氧基苯甲醇(6)的合成

在反應(yīng)瓶中加入5 3.92 g(0.02 mol)和無水乙醇40 mL，攪拌使其溶解;于0℃分4批加入NaBH40.98 g(0.028 mol)，加畢，于室溫反應(yīng) 2 h。減壓濃縮，殘留物用40 mL氯仿溶解，依次用水(30 mL)和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮得無色液體6 3.76 g，收率95%。

(4)2，3，4-三甲氧基苯乙腈(7)的合成

在反應(yīng)瓶中依次加入6 1.90 g(9.5 mmol)和無水甲苯12 mL，攪拌下于室溫緩慢滴加氯化亞砜0.88 mL(12.1 mmol)，滴畢，反應(yīng) 2 h。加水 6 mL，用飽和碳酸鈉溶液調(diào)至pH 7～8，有機(jī)相用水(2×5 mL)洗滌，轉(zhuǎn)移至50 mL單口瓶中，依次加入四丁基碘化銨(TBAI)0.156 g(0.42 mmol)，KCN 0.84 g(12.8 mmol)和水 10 mL，于 90 ℃反應(yīng)2 h。冷卻，分液，水相用甲苯(2×5 mL)萃取，合并有機(jī)相，依次用水(2×5 mL)和飽和食鹽水(5 mL)洗滌，干燥，濃縮后經(jīng)硅膠柱層析［梯度洗脫劑:A=V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=9∶1～5 ∶1］純化得無色液體 7 1.38 g，收率 69.8%;1H NMR δ:7.01(d，J=8.5 Hz，1H)，6.65(d，J=8.5 Hz，1H)，3.97(s，3H)，3.87(s，6H)，3.64(s，2H)。

(5)2，3，4-三甲氧基苯乙酸(8)的合成

在反應(yīng)瓶中依次加入7 0.92 g(4.4 mmol)，NaOH 0.32 g(7.5 mmol)和水 6 mL，攪拌下回流反應(yīng) 3 h。冷卻，用2 mol·L－1鹽酸調(diào)至 pH 2，用乙酸乙酯(2×20 mL)萃取，合并萃取液，分別用水(10 mL)和飽和食鹽水(10 mL)洗滌，干燥后，濃縮得白色固體8 0.96 g，m.p.101℃ ～102℃，收率 96.5%;1H NMR(DMSO-d6)δ:12.17(s，1H)，6.89(d，J=8.4 Hz，1H)，6.72(d，J=8.4 Hz，1H)，3.73 ～3.77(m，9H)，3.44(s，2H)。

(6)N-［2-(苯并［d］［1，3］二噁唑-5-基)乙基］-2-(2，3，4-三甲氧基苯基)乙酰胺(10)的合成［9］

在反應(yīng)瓶中依次加入3 0.62 g(3.75 mmol)，二氯甲烷10 mL，碳酸鈉1.70 g(16 mmol)和水12 mL，攪拌下于0℃緩慢滴加9，滴畢，于室溫反應(yīng)2 h。用二氯甲烷(12 mL)稀釋，有機(jī)相依次用1 mol·L－1鹽酸(12 mL)和飽和碳酸氫鈉溶液(12 mL)洗滌，干燥，濃縮后經(jīng)硅膠柱層析［洗脫劑:V(二氯甲烷)∶V(甲醇)=100∶1］純化得黃色油狀物 10 1.11 g，收率 94.8%;1H NMR δ:6.89(d，J=8.5 Hz，1H)，6.87(d，J=7.9 Hz，1H)，6.65(d，J=8.5 Hz，1H)，6.56(s，1H)，6.50(d，J=7.9 Hz，1H)，5.92(br s，3H)，3.86(s，3H)，3.84(s，6H)，3.50(s，2H)，3.42(q，J=6.2 Hz，2H)，2.65(t，J=6.7 Hz，2H);MS m/z(%):374.2［M+，53］;HR-ESI-MS m/z:Calcd for C20H23NO6{［M+H］+}374.159 8，found 374.160 4。

(7)1，3-二噁唑［4，5-g］異喹啉-5-基-(2，3，4-三甲氧基苯基)甲酮(12)的合成［5，10-12］

在反應(yīng)瓶中依次加入 10 1.11 g(2.97 mmol)，無水乙腈 25 mL 和 POCl32.39 mL，攪拌下回流反應(yīng)3 h。冷卻，減壓濃縮，殘留物用甲醇(4 mL)溶解，倒入碎冰中，用25%氨水調(diào)至pH 9，用二氯甲烷(3×20 mL)萃取，合并萃取液，依次用水(30 mL)和飽和食鹽水(15 mL)洗滌，干燥，濃縮得11粗品0.99 g，直接進(jìn)行下步反應(yīng)。

在反應(yīng)瓶中依次加入11粗品0.99 g，NaHCO30.70 mg(8.3 mmol)和無水 DMF 20 mL，通O2，攪拌下于120℃反應(yīng)3 h。冷卻，用乙酸乙酯(35 mL)稀釋，依次用水(30 mL)和飽和食鹽水(20 mL)洗滌，干燥，濃縮后經(jīng)硅膠柱層析(A=4 ∶1～5 ∶1)純化得黃色泡狀物 12 0.74 g，收率68%，m.p.139 ℃ ～140 ℃(140.0 ℃ ～140.5℃［5］);1H NMR δ:8.36(d，J=5.5 Hz，1H)，7.57 ～7.64(m，3H)，7.15(s，1H)，6.80(d，J=8.8 Hz，1H)，6.13(s，2H)，3.94(s，3H)，3.78(s，3H)，3.36(s，3H);13C NMR δ:194.9，158.1，156.3，154.1，151.1，149.4，141.8，140.0，135.5，126.5，126.0，122.9，121.8，107.3，102.7，102.5，101.8，60.9，60.6，56.2;MS m/z(%):368.1［M+，100］;HR-ESI-MS m/z:Calcd for C20H17NO6{［M+H］+}368.112 9，found 368.112 0。

(8)Rugosinone 的合成［5］

在反應(yīng)瓶中依次加入12 100 mg(0.27 mmol)和二氯甲烷20 mL，攪拌下冷卻至－18℃，緩慢滴加 －70 ℃的1.5 mol·L－1BCl3二氯甲烷溶液，滴畢，于室溫反應(yīng)5 min。加水淬滅反應(yīng)，分液，有機(jī)層用水(2×20 mL)洗滌，干燥，濃縮后經(jīng)硅膠柱層析［梯度洗脫劑:V(二氯甲烷)∶V(乙酸乙酯)=19∶1～9∶1］純化得淡黃色固體 Rugosinone 70 mg，收率73%，m.p.220 ℃ ～222 ℃;1H NMR δ:12.40(br s，1H)，8.43(d，J=5.5 Hz，1H)，7.62(d，J=5.5 Hz，1H)，7.38(s，1H)，7.20(d，J=9.1 Hz，1H)，7.15(s，1H)，6.41(d，J=9.1 Hz，1H)，6.11(s，2H)，3.95(s，3H)，3.91(s，3H);13C NMR δ:198.5，159.3，158.4，153.5，151.4，149.4，140.3，136.6，135.7，130.6，123.5，121.9，115.0，103.3，102.9，102.0，101.8，60.8，56.2;MS m/z(%):354.1［M+，83］;HR-ESI-MS m/z:Calcd for C19H15NO6{［M+H］+}354.097 2，found 354.098 0。

2 結(jié)果與討論

2.1 合成

在本文設(shè)計(jì)的Rugosinone合成路線中，關(guān)鍵在于7的合成。以4為起始原料，經(jīng)Vilsmeier醛化、硼氫化鈉還原、氯化、氰解和堿性水解制得7。

文獻(xiàn)［13］方法以 2-苯甲?；?6，7-亞二甲氧基-1，2-二氫異喹啉-1-甲腈(reissert化合物)為起始原料，氫化鈉為堿，與5進(jìn)行加成反應(yīng)，所得產(chǎn)物再經(jīng)過堿性水解制得醇中間體，再經(jīng)Na2Cr2O7/HOAc氧化得Rugosinone。該方法起始原料不易獲得，操作不便，對(duì)環(huán)境并不友好。本文所設(shè)計(jì)的合成路線最大亮點(diǎn)在于制得11后，通過一步環(huán)境友好氧化的方法，方便有效地制得12，收率68%。

該研究以 1，2，3-三甲氧基苯和 3，4-亞甲二氧基苯甲醛為起始原料，經(jīng)10步反應(yīng)以20.2%的總收率完成了天然產(chǎn)物Rugosinone的全合成，為該類化合物的合成提供了參考。

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