以氨基酸為氨源的Hantzsch反應研究*

張 騰，王 征，侯寶龍，劉建利

(西北大學生命科學學院西部資源生物與現代生物技術省部共建教育部重點實驗室，陜西西安 710069)

二氫吡啶合成方法較多［1］，但最常用的是Hantzsch反應，即兩分子 β－酮酸酯(或1，3－二羰基化合物)與一分子醛和氨發(fā)生縮合得1，4－二氫吡啶類衍生物。Hantzsch反應機理目前還不統(tǒng)一，但通常認為是經歷兩個過程［2］:首先是生成烯酮和烯胺中間體;然后烯酮與烯胺經過加成、脫水制得1，4－二氫吡啶衍生物。烯胺是反應的限速步驟。

Scheme 1

Scheme 2

雖然Hantzsch反應是合成二氫吡啶的經典方法，但對原料氨的選擇卻較為挑剔，僅限銨鹽、簡單的伯胺和芳胺類化合物［3－4］，有關可替代的氨源的報道并不多。氨基酸是一大類天然手性氨基化合物，廉價易得，以其作為Hantzsch反應中的氨源則有可能得到一類新的吡啶衍生物。為此，在本課題組前期研究結果［5－7］的基礎上，嘗試用這種方法在二氫吡啶的4－位引入氨基分子，可以直接用氨基酸作為氨源，也可以用氨基酸酯作氨源(酯化后極性變小易于反應)，這樣不僅可能得到更多具有潛在活性的吡啶化合物，而且還可能發(fā)現全新的輔酶NADH模擬化合物。

本文以苯丙氨酸(1)為氨源，與芳醛(2a～2c)和乙酰乙酸乙酯經脫氨生成4－取代芳基－2，6－二甲基－3，5－二乙氧羰基－1，4－二氫吡啶(3a ～ 3c，Scheme 1)，其結構經1H NMR和IR表征。

作為該反應的延伸，本文還采用其它氨基酸甲酯(1a～1f)為氨源，分別與間硝基苯甲醛(2b)反應均生成烯酮中間體——3－(3－硝基苯乙烯基)乙酰乙酸乙酯(4，Scheme 2)，產率均 ＞70%(Scheme 2)。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

XT－4型數字顯示顯微熔點儀(溫度未校正);VARIAN INOVA－400 mHz型超導核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內標);EQuINOx－55型傅里葉紅外光譜儀(KBr壓片);LTQ－XL型電噴霧電離質譜儀;SLC－10AVP型高效液相色譜儀;X’pert MRD PW型X－射線單晶衍射儀。

所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1)氨基酸甲酯(1a～1f)的合成通法

在圓底燒瓶中加入氨基酸10 mmol和無水甲醇40 mL，攪拌下于－5℃滴加亞硫酰氯1.45 mL(20 mmol)，尾氣用堿水接收，滴畢，于－5℃反應至反應液完全澄清;于室溫反應12 h。減壓蒸除甲醇和過量的SOCl2，殘余物加甲醇40 mL，蒸除甲醇(反復三次)得氨基酸甲酯鹽酸鹽。將其溶于盡可能少的水中，充分攪拌下滴加10%碳酸氫鈉溶液至pH 7～8，用乙酸乙酯萃取，有機相用無水硫酸鈉干燥，旋蒸除溶得淡棕色或類白色固體1a ～1f。

(2)3a～3c的合成(以3a為例)

在圓底燒瓶中加入乙酰乙酸乙酯3.25 g(25 mmol)，1 2.06 g(12.5 mmol)，4－羥基－3－甲氧基苯甲醛(2a)1.90 g(12.5 mmol)，乙醇 40 mL 及 2滴冰醋酸，攪拌下回流(90℃)反應6 h［TLC監(jiān)測，展開劑:A=V(AcOEt)∶V(CH2Cl2)=1 ∶5，Rf=0.5］。自然冷卻至室溫，靜置，有固體析出。過濾，濾餅用無水乙醇重結晶得類白色晶體2，6－二甲基－4－(4－羥基－3－甲氧基苯基)－3，5－二乙氧羰基－1，4－二氫吡啶(3a)，產率57%，m.p.153 ℃ ～155 ℃(158 ℃ ～160 ℃［6］);1H NMR δ:1.15(q，6H，CH3)，2.01(t，3H，CH3)，3.86(q，4H，CH2)，4.01(q，3H，CH3)，5.30(s，3H，OCH3)，5.55(s，1H，CH)，6.09(s，1H，OH)，6.74(q，3H，ArH);IR ν:3 405(O － H)，1 732(C=O)，236(Ar－O)，1 032(芳香醚)cm－1;MS m/z:399.25。

Chart 1

濾液經硅膠柱層析［洗脫劑:V(AcOEt)∶V(PE)=1 ∶5］分離得 2，4－二乙?；?－(4－羥基－3－甲氧基苯基)－1，5－戊二酸二乙酯(5，Chart 1)，其 m.p.145 ℃ ～147 ℃ (146 ℃［6］)，分子量 394;1H NMR δ:0.89(t，3H，CH3)，1.07(t，3H，CH3)，1.26(t，3H，CH3)，1.34(s，2H，CH)，2.09(t，3H，CH3)，5.10(s，1H，OH)，3.73(s，1H，CH)，3.84(q，4H，CH2)，4.04(d，3H，OCH3)，6.57(t，1H，ArH)，6.80(t，2H，ArH);ESI－MS m/z:417{［M+Na］+}。

分別用間硝基苯甲醛(2b)和對氯苯甲醛(2c)替代2a，用類似的方法合成類白色晶體2，6－二甲基－4－(間硝基苯基)－3，5－二乙氧羰基－1，4－二氫吡啶(3b){m.p.154 ℃ ～156 ℃，Rf=0.5［展開劑:A=V(AcOEt)∶V(PE)=1 ∶3］，與標準品照品，其性狀，m.p.(160 ℃)，溶解性，Rf及 HPLC均一致，推斷其為3b}和白色晶體2，6－二甲基－4－(對氯苯基)－3，5－二乙氧羰基－1，4－二氫吡啶(3c){m.p.149.5 ℃ ～151.5 ℃，Rf=0.4(A)，與標準品照品，其性狀，m.p.(146 ℃ ～148 ℃)，溶解性，Rf及HPLC均一致，推斷其為3c}。

(3)4的合成

在圓底燒瓶中加入乙酸乙酸乙酯3.25 g(25 mmol)，2b 1.89 g(12.5 mmol)和 1a 2.24 g(12.5 mmol)，乙醇40 mL及2滴冰醋酸，攪拌下回流(90℃)反應6 h(TLC監(jiān)測，展開劑:A)。自然冷卻至室溫，靜置，有固體析出。過濾，濾餅用無水乙醇洗滌，于室溫干燥得 4;1H NMR δ:1.33(t，3H，CH3)，2.41(d，3H，CH3)，4.36(q，2H，CH2)，7.69(q，3H，ArH)，8.26(d，J=84 Hz，1H，ArH)，8.34(s，1H，CH);其余實驗數據見Scheme 2。

2 結果與討論

2.1 合成

實驗中選用乙酰乙酸乙酯和醛，分別與L－苯丙氨酸，L－酪氨酸，L－天冬氨酸，L－蛋氨酸，色氨酸，L－組氨酸，L－精氨酸，L－谷氨酰胺和甘氨酸反應，投料比按n(乙酰乙酸乙酯)∶n(醛)∶n(氨基酸)=2∶1∶1，以乙醇為溶劑，冰醋酸為催化劑進行反應。實驗中發(fā)現:該類反應多得到深棕色黏稠狀液體，HPLC顯示反應液成分復雜，且氨基酸中不同側鏈取代會引起反應結果的不同;多數產物在反應起始時已經生成，隨反應時間延長產量增多，反應液顏色加深;適當提高溫度可促使反應完成。綜合考慮，本文選用苯丙氨酸(1)為代表對此類反應進行研究。

在以1為氨源的反應中發(fā)現，氨基酸參與了二氫吡啶的合成，但不是整個分子結合進產物，而是發(fā)生脫氨反應生成3a～3c，這是在以氨基酸為原料進行的Hantzsch反應中首次發(fā)現的。

在乙酰乙酸乙酯，1和2a的反應中，柱色譜分離到另一產物5。

2.2 表征

由性質判斷，1a～1f同2b和乙酰乙酸乙酯的反應均得到同一產物4。1H NMR、單晶X－衍射(圖1和圖2)分析確定其結構為醛與乙酰乙酸乙酯反應生成的烯酮中間體4，證明氨基酸甲酯未能參與反應。

圖1 4的分子結構圖Figure 1 Molecular structure of 4

晶體結構研究表明，4屬單斜晶系，空間群C2/c，V=2 654.0(13)?3，Z=4，Dc=1.318 Mg·m－3，μ =0.102 mm－1，F(000)=1 104，Rint=0.099 1。

從圖1和圖2可見，苯環(huán)平面與C(10)－C(9)－C(8)－C(11)－C(12)－C(13)碳鏈垂直，O(1)－O(4)構成分子內氫鍵，C(7)上連有一個H，C(8)上沒有H，且C(7)－C(8)鍵長僅為1.333，因此是雙鍵。

在以1a～1f為氨源的反應中，氨基酸甲酯均未參與二氫吡啶的合成，而是得到烯酮中間體4，產率均大于70%，且4具有很好的結晶性能。說明氨基酸甲酯對烯酮結構的生成不僅沒有干擾，還可能起到催化促進的作用。同時，烯酮中間體的易于形成也說明，在傳統(tǒng)的Hantzsch反應機理中，烯胺中間體的生成才是決定反應速率的關鍵步驟。分析其原因是烯胺有兩種共軛形式，其中電荷分離的碳負離子形式具有親核性［9］，有利于Michael加成產物的生成，因此，是生成二氫吡啶的重要前體。若胺與β－酮酸酯不能順利親核，則缺少了提供的胺源，二氫吡啶產物就不能生成，甚至可能發(fā)生與醛的副反應，對結果和產率均造成影響，這也解釋了部分反應結果的復雜性。

推測反應過程也可能是，兩分子β－酮酸酯的碳負離子同時對醛發(fā)起親核進攻，生成3－取代－2，4－二乙?；?，5－戊二酸二乙酯，然后與胺脫水，縮合成二氫吡啶。中間體5的生成證實了該過程的可能。

3 結論

本文首次以氨基酸或其酯作Hantzsch反應中的氨源，對反應的可行性進行研究。雖沒有得到預期的帶有氨基酸手性結構片段的二氫吡啶衍生物，但卻意外地發(fā)現了脫氨反應和4的生成。這些結果對Hantzsch反應的機理解釋提供了參考。

［1］周進康，余躍東.1，4－二氫吡啶衍生物的合成方法［J］.貴州教育學院學報(自然科學)，2005，16(2):54－55.

［2］Laszlo Kurti，Barbara Czako.有機合成中人名反應的戰(zhàn)略性應用［M］.北京:科學出版社.

［3］Muharrem K，Ylmaz Y，Lemi T.Synthesis and laser activity of halo－acridinedione derivatives［J］.J Heterocyclic Chem，2009，46:294 －297.

［4］Nikolaeva T G，Shchekotikhin，Yu M.et al.Peculiarities of formation of decahydroacridine－1，8－diones on the basis of 1，3－dioxocyclohexane compounds in various media［J］.Chemistry Heterocyclic Compound，2000，36(4):403 －409.

［5］沈小莉，劉建利.二氫吡啶類衍生物的合成研究及大青葉等藥材中三種有效成分的測定［D］.西安:西北大學，2007.

［6］劉竹蘭，王翠玲，令亞萍.無溶劑研磨法合成1，4－二氫吡啶衍生物［J］.化學通報，2008，9:718 －720.

［7］王玉英，劉建利.二氫吡啶類衍生物的合成研究［D］.西安:西北大學，2006.

［8］Saravanan，Selvan P，Senthamil，et al.Synthesis and pharmacological evaluation of some indanone－3－acetic acid derivatives［J］.Asian Journal of Chemistry，2006，18(4):2597－2604.

［9］Luiz C，Dias，Antonio J，et al.Preparation of a chiraland chiral(E)－enaminopyran－2，4－diones and their phytotoxic activity［J］.J Agric Food Chem，2009，57(4):1399－1405.