拉莫三嗪聯(lián)合抗抑郁藥物治療雙相抑郁的研究:國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)Meta分析

王志強(qiáng)　文　璐　任　欣　金衛(wèi)東

?

拉莫三嗪聯(lián)合抗抑郁藥物治療雙相抑郁的研究:國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)Meta分析

王志強(qiáng)文璐任欣金衛(wèi)東

【摘要】目的評(píng)價(jià)拉莫三嗪聯(lián)合抗抑郁藥物與單一使用抗抑郁藥物治療雙相抑郁癥的療效與安全性。方法應(yīng)用循證醫(yī)學(xué)方法對(duì)符合標(biāo)準(zhǔn)的5項(xiàng)研究進(jìn)行分析，評(píng)價(jià)拉莫三嗪聯(lián)合抗抑郁藥物與單一使用抗抑郁藥物治療雙相抑郁的有效率、癥狀學(xué)變化以及轉(zhuǎn)相率的差異。結(jié)果拉莫三嗪聯(lián)合抗抑郁藥物與單一使用抗抑郁藥物相比，癥狀改善更為明顯(WMD=－1.81，95%CI:－2.64～－1.71，Z=5.52，P＜0.01)，有效率較高(59/109 vs.35/106，OR=2.43，95%CI:1.38～4.27，Z=3.08，P＜0.01)，而且也顯著降低了聯(lián)合組的轉(zhuǎn)相率(7/86vs.21/85，OR=0.26，95%CI=0.10－0.66，Z=2.86，P＜0.01)。結(jié)論拉莫三嗪聯(lián)合抗抑郁藥物不僅可以增加治療效應(yīng)，而且也降低了轉(zhuǎn)相風(fēng)險(xiǎn)。

【關(guān)鍵詞】拉莫三嗪;抗抑郁藥物;雙相抑郁; Meta分析

作者單位:100022清華大學(xué)附屬垂楊柳醫(yī)院(王志強(qiáng)) ;浙江省立同德醫(yī)院，浙江省精神衛(wèi)生中心(文璐，任欣，金衛(wèi)東)

心境穩(wěn)定劑是雙相障礙治療的基本藥物，其中拉莫三嗪被認(rèn)為是特別針對(duì)抑郁癥狀的心境穩(wěn)定劑(depressive mood stabilizer)［1］，因此在雙相抑郁的治療指南中，它是用于治療雙相抑郁的首選一線藥物［2］。但是國(guó)內(nèi)大多數(shù)的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，由于拉莫三嗪的起始劑量偏低，加量不能快，優(yōu)勢(shì)起效的速度受到一定的影響。因此大家創(chuàng)造性地使用拉莫三嗪聯(lián)合抗抑郁藥物使用，一方面解決起效相對(duì)緩慢的問(wèn)題，另一方面又可以阻止轉(zhuǎn)躁問(wèn)題。實(shí)際情況如何?我們對(duì)國(guó)內(nèi)相關(guān)文獻(xiàn)做了循證醫(yī)學(xué)的Meta分析。

1　資料與方法

1.1文獻(xiàn)收錄標(biāo)準(zhǔn)①公開(kāi)發(fā)表的拉莫三嗪聯(lián)合抗抑郁藥物與單一治療使用抗抑郁藥物治療雙相抑郁的對(duì)照研究;②治療時(shí)間4周以上;③研究藥物使用方法、時(shí)間描述準(zhǔn)確;④論文中有治療效果的描述;⑤癥狀學(xué)變化有相關(guān)量表評(píng)定。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)①拉莫三嗪聯(lián)合抗抑郁藥物與單一治療使用抗抑郁藥物治療雙相抑郁的對(duì)照研究系隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究(RCT) ;②研究對(duì)象的雙相障礙為雙相障礙中的雙相抑郁，不包括快速循環(huán)，也不包括混合發(fā)作，并且符合通用的診斷標(biāo)準(zhǔn);③是否采用盲法不限;④發(fā)表文獻(xiàn)限于中國(guó)大陸。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn)①雙相抑郁或相關(guān)表現(xiàn)起源于其他軀體或中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病;②動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究;③中樞神經(jīng)系統(tǒng)以及其他器質(zhì)性疾病;④不符合本設(shè)計(jì)要求的對(duì)照研究;⑤綜述;⑥系統(tǒng)評(píng)價(jià)或Meta分析;⑦自身對(duì)照的開(kāi)放性研究;⑧回顧性研究;⑨指標(biāo)不全的類(lèi)似研究。

1.4文獻(xiàn)檢索方法①策略:中文檢索在中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)以及《中國(guó)醫(yī)院數(shù)字圖書(shū)館》、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)上進(jìn)行檢索，同時(shí)聯(lián)合手工對(duì)國(guó)內(nèi)的專(zhuān)業(yè)雜志，包括中華精神科雜志、中國(guó)神經(jīng)精神疾病雜志、上海精神醫(yī)學(xué)、臨床精神醫(yī)學(xué)雜志、中國(guó)心理衛(wèi)生雜志、中國(guó)臨床心理學(xué)雜志、神經(jīng)疾病與精神衛(wèi)生、臨床心身疾病雜志、中國(guó)行為醫(yī)學(xué)科學(xué)雜志、四川精神衛(wèi)生和山東精神醫(yī)學(xué)以及相關(guān)醫(yī)藥學(xué)雜志和可以檢索到的國(guó)內(nèi)精神科專(zhuān)業(yè)學(xué)術(shù)會(huì)議論文。②關(guān)鍵詞:文獻(xiàn)檢索關(guān)鍵詞是拉莫三嗪、抗抑郁藥物、雙相障礙，雙相抑郁。再進(jìn)行人工篩選。

1.5有效率標(biāo)準(zhǔn)量表癥狀學(xué)改善率大于50%為有效率。

1.6研究資料的質(zhì)量控制①研究的設(shè)計(jì)是隨機(jī)對(duì)照研究，有隨機(jī)的描述;②文獻(xiàn)的時(shí)間控制至2013年1月1日;③研究組和對(duì)照組的病例均30例以上(1:2的隨機(jī)分法除外;有3組比較除外) ;④使用的診斷標(biāo)準(zhǔn)是CCMD－3或DSM－IV系統(tǒng);⑤使用的評(píng)定量表是HAMD或蒙哥馬利－艾森伯格抑郁量表(Montgomery－Asberg Depression Rating Scale，MADRS)。

1.7統(tǒng)計(jì)方法對(duì)入選文獻(xiàn)的研究效應(yīng)量作異質(zhì)性檢驗(yàn)(Q檢驗(yàn))，明確各研究效應(yīng)量是否為同質(zhì)后采用固定效應(yīng)模型Peto法/或者隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析，分析兩類(lèi)藥物的臨床癥狀學(xué)變化、有效率、綜合檢驗(yàn)、OR值以及OR95%可信區(qū)間，應(yīng)用Revman5.0進(jìn)行循證分析。

2　結(jié)　果

2.1納入資料情況拉莫三嗪聯(lián)合抗抑郁藥物與單一使用抗抑郁藥物治療雙相抑郁有5篇文獻(xiàn)納入 研究［3－7］。見(jiàn)表1。

表1　納入資料情況

2.2分析結(jié)果

2.2.1癥狀學(xué)變化8周末拉莫三嗪聯(lián)合抗抑郁藥物與單一使用抗抑郁藥物治療雙相抑郁的癥狀學(xué)比較:結(jié)果顯示，異質(zhì)性檢驗(yàn)，Q=2.73，df=4，P＞ 0.05，選用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示兩組的癥狀學(xué)比較，聯(lián)合治療組低于單一治療組，Z=5.52，P＜0.01。見(jiàn)圖1。

圖1　拉莫三嗪聯(lián)合抗抑郁藥物與單一使用抗抑郁藥物的癥狀學(xué)比較

2.2.2有效率8周末拉莫三嗪聯(lián)合抗抑郁藥物與單一使用抗抑郁藥物治療雙相抑郁的有效率比較:結(jié)果顯示，異質(zhì)性檢驗(yàn)，Q=2.11，df=3，P＞ 0.05，選用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示兩組的有效率比較，聯(lián)合治療組高于單一治療組(Z=3.08，P＜0.01)。見(jiàn)圖2。

圖2　丙戊酸鎂與碳酸鋰治療躁狂的癥狀學(xué)比較

丙戊酸鎂組與碳酸鋰治療躁狂的副作用變化比較:結(jié)果顯示，異質(zhì)性檢驗(yàn)，Q=9.01，df=9，P＞0.05，選用固定效應(yīng)模型，治療后，丙戊酸鎂組副作用顯著高于碳酸鋰組(118/431vs.162/375，OR=0.55，95%CI:0.40～0.76，Z=3.66，P＜0.001)。

2.2.3轉(zhuǎn)相率拉莫三嗪聯(lián)合抗抑郁藥物與單一使用抗抑郁藥物治療雙相抑郁的轉(zhuǎn)相率比較:結(jié)果顯示，異質(zhì)性檢驗(yàn)，Q=0.55，df=2，P＞0.05，選用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示兩組轉(zhuǎn)相率比較，聯(lián)合治療組低于單一治療組(Z=2.86，P＜0.01)。見(jiàn)圖3。

圖3　拉莫三嗪聯(lián)合抗抑郁藥物與單一使用抗抑郁藥物轉(zhuǎn)相率比較

3　討　論

雙相抑郁的治療雖然存在著很多爭(zhēng)議，但是將心境穩(wěn)定劑作為基礎(chǔ)治療卻基本達(dá)成共識(shí)［1］，而且大多數(shù)雙相抑郁的治療指南中，也特別強(qiáng)調(diào)心境穩(wěn)定劑的使用，而且有時(shí)強(qiáng)調(diào)單獨(dú)使用［2］。其中拉莫三嗪就是這種單一使用的心境穩(wěn)定劑，因?yàn)樗鼘?duì)雙相抑郁視乎效果更為理想。但是由于藥物的特點(diǎn)，單一使用拉莫三嗪有時(shí)效果慢，因此聯(lián)合抗抑郁藥物也成為治療雙相抑郁的一種方法。本研究對(duì)拉莫三嗪聯(lián)合抗抑郁藥物與單一使用抗抑郁藥物相比，前者的癥狀改善更明顯(Z=5.52，P＜0.01)，有效率也更高(Z=3.08，P＜0.01)。提示這種聯(lián)合的治療方法比單一使用抗抑郁藥物可能有益。

但是，雙相抑郁的治療過(guò)程中，還需要注意的是抗抑郁藥物引發(fā)躁狂或轉(zhuǎn)相，這也是治療雙相抑郁所應(yīng)該遵從的原則。因此，一般情況下，不首先單一使用抗抑郁藥物。因?yàn)樵诳挂钟羲幬锏闹委熯^(guò)程中，雙相抑郁大約接近40%可能會(huì)轉(zhuǎn)相［8］，因此要求聯(lián)合心境穩(wěn)定劑，或者不單一使用抗抑郁藥物而使用心境穩(wěn)定劑。通常情況下，心境穩(wěn)定劑的使用可以降低50%的轉(zhuǎn)相率［9］。本研究發(fā)現(xiàn)，抗抑郁藥物可能提高了轉(zhuǎn)相的幾率。從結(jié)果來(lái)看，單一使用抗抑郁藥物的轉(zhuǎn)相率大約是聯(lián)合治療組的3倍，與單一抗抑郁藥物相比聯(lián)合拉莫三嗪治療雙相抑郁，其轉(zhuǎn)相率大幅度降低(OR=0.26，95% CI=0.10－0.66，Z=2.86，P＜0.01)，聯(lián)合心境穩(wěn)定劑較單一使用抗抑郁藥物治療效果好，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

拉莫三嗦是一種苯三嗪的衍生物，通過(guò)抑制神經(jīng)元突觸前膜的鈉離子和鈣離子通道，對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的穩(wěn)定作用而治療雙相抑郁，國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)，它不僅是作為一種心境穩(wěn)定劑，而且還具有較明顯的抗抑郁作用，特別對(duì)雙相抑郁、快速循環(huán)、混合發(fā)作等有良好效應(yīng)［10］。而且對(duì)雙相I型，II型抑郁有預(yù)防復(fù)發(fā)效果，因此也被稱(chēng)為特別針對(duì)抑郁的心境穩(wěn)定劑(depressive mood stabilizer)，因此也可以單一使用治療雙相抑郁［1］。

參考文獻(xiàn)

［1］Hahn CG，Gyulai L，Baldassano CF，et al.The current understanding of lamotrigine as a mood stabilizer［J］.J Clin Psychiatry，2004，65(6) :791－804.

［2］Yatham LN，Kennedy SH，O＇Donovan C，et al.Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) guidelines for the management of patients with bipolar disorder: update 2007［J］.Bipolar Disorders，2006，8(6) :721－739.

［3］陳月江.拉莫三嗪聯(lián)合舍曲林治療雙相抑郁的臨床觀察［J］.中國(guó)藥房，2010，21(8) :726－727.

［4］儲(chǔ)文革，劉翔宇，余翔，等.拉莫三嗪治療雙相Ⅱ型障礙的臨床對(duì)照研究［J］.四川精神衛(wèi)生，2007，20(4) :221－223.

［5］裴雙義.拉莫三嗪聯(lián)合帕羅西汀治療心境障礙(抑郁相)臨床觀察［J］.中國(guó)健康心理學(xué)雜志，2010，18(5) :527－528.

［6］施萬(wàn)平，張華彪，朱鳳翔，等.拉莫三嗪治療雙相心境障礙對(duì)照研究［J］.臨床精神醫(yī)學(xué)雜志，2008，18(1) :32－34.

［7］張陸云，張麗莎，劉玉元，等.拉莫三嗪聯(lián)合氟西汀與氟西汀單獨(dú)治療抑郁癥的臨床觀察［J］.中國(guó)民康醫(yī)學(xué)雜志，2005，17 (6) :271－272.

［8］金衛(wèi)東.抗抑郁藥物與雙相抑郁［J］.中國(guó)神經(jīng)精神疾病雜志，

2007，33(2) :123－125.

［9］Bottlender R，Rudolf D，Strauss A，et al.Mood stabilizers reduce the risk of developing antidepressant－induced mania form state in acute treatment of bipolar I depressed patients［J］.J Affect Disord，2001，63(1－3) :79－83.

［10］Ketter TA，Manji HK，Post RM.Potential mechanisms of action of lamotrigine in the treatment of bipolar disorders［J］.J Clin Psychopharmacol，2003，23(5) :484－495.

Meta－analysis of clinical effects and switching rate of lamotrigine and antidepressants in treatment of bipolar depression

WANG Zhi－qiang1，WEN Lu2，REN Xin2，JIN Wei－dong21The Center of Psychosomatic Medicine，Beijing Chuiyangliu Hospital affiliated to Tsinghua Vniversity (Beijing Minimally Invasive Hospital)，Beijing 100022，China2Zhejiang Province Tongde Hospital，Zhejiang Province Mental Health Institute Hangzhou 310012，China

【Abstract】Objective To assess the difference in therapy efficacy and safety between lamotrigine adding antidepressants and single antidepressant in treatment of bipolar depression.Methods studies meeting our criteria were analyzed by based－evidence medicine，comparing the difference in symptoms changes，efficacy rate，and switching rate.Results The decreasing of symptoms scale in combined group was more significant than that of single antidepressant(WMD=－1.81，95% CI:－2.64～－1.71，Z=5.52，P＜0.01)，and effective rate in combined group was more higher than that of single antidepressants(59/109 vs 35/106，OR=2.43，95% CI:1.38～4.27，Z=3.08，P＜0.01)，And switching rate in combined group was more lower than that of single antidepressants(7/86vs.21/85，OR=0.2，95% CI=0.10－0.66，Z=2.86，P＜0.01).ConclusionLamotrigine adding antidepressant may promote treating efficacy，and decrease switching.

【Key words】Lamortigne; Antidepressant; Bipolar depression;Meta－analysis

(收稿日期:2015－01－20)

通信作者:金衛(wèi)東，E－mail: wdjin@163.com

中圖分類(lèi)號(hào):R749.4

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A

doi:10.11886/j.issn.1007-3256.2015.01.004