逍遙丸治療利培酮所致女性精神分裂癥患者高泌乳素血癥的臨床研究

劉芙蓉　周　平　李祎鋆　鄭嬋燕

作者單位:510430廣州市民政局精神病院

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逍遙丸治療利培酮所致女性精神分裂癥患者高泌乳素血癥的臨床研究

劉芙蓉周平李祎鋆鄭嬋燕

作者單位:510430廣州市民政局精神病院

【摘要】目的探討逍遙丸治療利培酮所致女性精神分裂癥患者高泌乳素(PRL)血癥的臨床效果。方法采用隨機(jī)數(shù)字表法將72例符合《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)(第4版)》(DSM－IV)精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)的、服用利培酮所致高泌乳素血癥(血清PRL水平＞25ng/ml)的女性精神分裂癥患者分為兩組各36例，研究組給予逍遙丸，對(duì)照組服用面粉制成的類藥丸，共治療6個(gè)月。通過測(cè)評(píng)患者月經(jīng)癥狀改善狀況和PRL水平變化比較兩組患者高泌乳素血癥臨床療效的差異，于治療前和治療后第1月末、第2月末、第6月末采用陽性和陰性癥狀量表(PANSS)、臨床總體印象量表(CGIS)評(píng)定患者精神癥狀，采用副反應(yīng)量表(TESS)評(píng)定藥物不良反應(yīng)。結(jié)果①治療2月及6月末，與對(duì)照組比較，研究組血清PRL低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05) ;②治療2月末及6月末，PANSS、CGIS總評(píng)分均低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，但兩組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05) ;③兩組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。結(jié)論逍遙丸對(duì)利培酮所致女性精神分裂癥患者高泌乳素血癥有效，對(duì)精神分裂癥臨床癥狀無明顯影響，無明顯副作用。

【關(guān)鍵詞】逍遙丸;利培酮;女性精神分裂癥患者;高泌乳素血癥

精神分裂癥患者尤其是女性患者服用抗精神病藥物后，血清泌乳素(PRL)水平往往會(huì)升高，如果血清PRL水平＞25ng/ml則為高泌乳素血癥(HPRL)，PRL為30～60ng/ml時(shí)出現(xiàn)臨床癥狀，如乳房脹痛、泌乳、月經(jīng)不調(diào)、性功能障礙、不孕不育等，給患者帶來較大的心理壓力［1－2］。據(jù)國(guó)內(nèi)報(bào)道，抗精神病藥物所致HPRL的發(fā)生率女性高于男性［3］。近年來HPRL已引起精神科醫(yī)師的注意并尋找相應(yīng)治療措施。目前一般采用西藥治療抗精神病藥物所致女性HPRL，但西藥會(huì)產(chǎn)生一些副作用，使病情加重或者增加復(fù)發(fā)率，因此探索其他治療方法具有一定的臨床意義［4－5］。近幾年國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道，采用中藥治療抗精神病藥物所致女性HPRL有一定效果［6－7］。本研究旨在探討逍遙丸治療利培酮所致女性HPRL的臨床療效及安全性，為臨床提供一種治療選擇。

1　對(duì)象與方法

1.1對(duì)象選取2014年1月1日－12月31日在廣州市民政局精神病院門診及住院的72例女性精神分裂癥患者，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為研究組和對(duì)照組各36例。入組標(biāo)準(zhǔn):符合《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)(第4版)》(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders Fourth edition，DSM－IV)精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，年齡18～40歲，既往月經(jīng)正常，經(jīng)利培酮治療后出現(xiàn)HPRL表現(xiàn)，如月經(jīng)紊亂(包括閉經(jīng))，或伴溢乳、乳脹等，血清PRL水平＞25ng/ml，獲得家屬、或監(jiān)護(hù)人、或法定代理人的書面知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn):妊娠、哺乳期婦女或計(jì)劃妊娠者，原發(fā)性閉經(jīng)、其他繼發(fā)性閉經(jīng)(如垂體腺瘤、多囊卵巢綜合征等)者，伴心、肝、腎、肺、內(nèi)分泌、血液系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)等嚴(yán)重軀體疾病者。研究組平均年齡(25.23±12.35)歲，對(duì)照組平均年齡(24.15± 13.50)歲，兩組年齡差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。本研究獲得廣州市民政局精神病院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。1.2治療方法研究組予逍遙丸(廣州敬修堂(藥業(yè))股份有限公司)，36g/瓶裝，口服，每次6克(1瓶蓋丸)，每日2次。安慰劑組予面粉制成的類藥丸，500mg/丸，口服一次6克(1瓶蓋丸)，每日2次。6個(gè)月為1療程。所有患者抗精神藥物均使用利培酮(維思通，西安楊森公司，1mg/片，20片/盒)，口服，4～6mg/日。如出現(xiàn)錐體外系副反應(yīng)(EPS)，可按常規(guī)劑量合并使用鹽酸苯海索。若出現(xiàn)抑郁、焦慮、失眠，則可相應(yīng)短期使用抗抑郁藥物、抗焦慮藥物。

1.3研究工具采用月經(jīng)癥狀改善情況調(diào)查表，調(diào)查患者月經(jīng)紊亂、閉經(jīng)、月經(jīng)稀發(fā)、溢乳、乳脹等情況。采用陽性和陰性癥狀量表(Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS)與臨床總體印象量表(Clinical Global Impressions Scale，CGIS)測(cè)評(píng)精神癥狀臨床療效。采用副反應(yīng)量表(Treatment Emergent Symptom Scale，TESS)測(cè)評(píng)EPS情況。

1.4血清泌乳素檢測(cè)本研究固定上午8:00為采血時(shí)間，空腹抽取肘靜脈血3ml，集中標(biāo)本送檢，抽血2小時(shí)后離心取血清，采用放射免疫法測(cè)定。

1.5測(cè)評(píng)方法所有患者均于治療前和治療后第1月末、第2月末、第6月末隨訪一次，分別予以月經(jīng)狀況調(diào)查表、PANSS、CGIS及TESS進(jìn)行評(píng)分，同時(shí)檢測(cè)患者泌乳素變化。治療前和治療6月末檢查血常規(guī)、肝功能三項(xiàng)、腎功能三項(xiàng)、空腹血糖各一次。1.6療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)［8］①痊愈:血清PRL正常，月經(jīng)周期規(guī)律或不孕者懷孕，溢乳停止，其他伴隨癥狀消失。②有效:血清PRL值明顯下降，但仍高于正常值，月經(jīng)基本正常，閉經(jīng)者通經(jīng)，溢乳消失或減少，其他伴隨癥狀明顯減輕或消失。③無效:血清PRL值下降不明顯，仍高于參考值。治療6個(gè)月后仍有月經(jīng)不調(diào)，溢乳時(shí)有發(fā)生，其他伴隨癥狀改善不明顯。

1.7統(tǒng)計(jì)方法采用SPSS 21.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用重復(fù)測(cè)量方差分析，等級(jí)資料采用多值有序變量的多重logistic回歸分析，P＜0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)　果

2.1兩組血清PRL水平比較經(jīng)重復(fù)測(cè)量方差分析檢驗(yàn)，治療前以及治療后1個(gè)月兩組血清PRL比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=2.89、2.55，P均＞0.05)，治療后2個(gè)月與治療后6個(gè)月兩組血清PRL比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=13.56、16.73，P均＜0.05)，不同時(shí)間點(diǎn)兩組血清PRL水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=25.46，P＜0.05)。見表1。

表1　兩組血清PRL水平比較(±s，ng/ml)

表1　兩組血清PRL水平比較(±s，ng/ml)

注:與對(duì)照組相比，aP＜0.05;與治療前相比，bP＜0.05。

組別血清PRL水平治療前　1月末　2月末　6月末研究組(n=36)　54.47±10.11a　52.07±11.32a　41.10±12.51b　31.09±9.10b對(duì)照組(n=36)　54.67±11.15　53.93±9.95　53.55±10.05　53.04±11.21

2.2兩組臨床療效比較多值有序變量的多重logistic回歸分析顯示，研究組有效率高于對(duì)照組(OR=5.14，95%CI:3.81～29.53，P＜0.001) ;治療后，6月末的有效率高于1月末和2月末(OR=0.12，95%CI:0.05～0.4，P＜0.001; OR=0.27，95% CI: 0.04～0.59，P=0.001)。見表2。

表2　兩組治療前后臨床療效情況比較

2.3兩組PANSS、CGIS評(píng)分比較采用重復(fù)測(cè)量資料方差分析，兩組PANSS與CGIS評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=0.67、0.54，P均＞0.05)，不同時(shí)間點(diǎn)研究組PANSS與CGIS評(píng)分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=22.01、20.32，P均＜0.05)，見表3。

表3　兩組PANSS、CGIS評(píng)分比較(±s)

表3　兩組PANSS、CGIS評(píng)分比較(±s)

注:與對(duì)照組相比，aP＜0.05;與治療前相比，bP＜0.05。

組　別　時(shí)　間　PANSS評(píng)分　CGIS評(píng)分研究組(n=36)治療前　61.21±6.13a　4.32±0.41a1月末　57.25±5.93a　3.02±0.65a2月末　52.98±6.15ab　2.14±0.74ab6月末　45.61±4.12ab　1.54±0.64ab對(duì)照組(n=36)治療前　62.77±7.29　4.54±0.83 1月末　58.82±6.63　3.22±0.73 2月末　53.81±6.22b　2.39±0.67b6月末　44.71±6.14b　1.46±0.44b

2.4安全性比較除泌乳素增高外，研究組與對(duì)照組在治療過程中分別有16例和14例出現(xiàn)肌張力增高、震顫、靜坐不能、動(dòng)眼危象等錐體外系副反應(yīng)，經(jīng)合用抗膽堿能藥物后錐體外系副反應(yīng)減輕，各有4例和5例患者出現(xiàn)心動(dòng)過速，經(jīng)予β－受體阻滯劑后心率恢復(fù)正常。經(jīng)檢驗(yàn)兩組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05) ;治療前、后檢查血常規(guī)、肝功能三項(xiàng)、腎功能三項(xiàng)、空腹血糖，均未發(fā)現(xiàn)明顯異常。

3　討　論

抗精神病藥物的副作用如錐體外系副作用及體重增加、血糖血脂異常等在精神科臨床中一直備受關(guān)注［9］。近年來，據(jù)報(bào)道高泌乳素血癥是所有副作用中對(duì)患者生活質(zhì)量影響最大的癥狀之一，引起了學(xué)者們足夠重視［10］。作為疏肝解郁的經(jīng)典中成藥，逍遙丸具有毒副作用小，服用方便，臨床上治療肝氣郁結(jié)引起的精神方面問題療效確切，蘇春華等［11］報(bào)道逍遙丸配合心理護(hù)理對(duì)大學(xué)生輕度抑郁有很好的療效。李萍等［12］認(rèn)為，逍遙丸治療廣泛性焦慮障礙，能明顯改善患者焦慮狀態(tài)，增強(qiáng)患者信心，改善不良軀體癥狀，對(duì)緩解焦慮狀態(tài)有積極的意義。因此探討逍遙丸治療HPRL具有一定的臨床意義。

中醫(yī)雖無“高泌乳素血癥”疾病的名稱，但針對(duì)其出現(xiàn)的婦科癥狀的不同，可以歸屬于中醫(yī)“閉經(jīng)”、“月經(jīng)不調(diào)”、“乳泣”、“經(jīng)行乳脹”等相應(yīng)范疇。高泌乳素血癥的發(fā)生主要與肝、脾、腎三臟功能失調(diào)有關(guān)，腎虛、肝郁、脾虛三者并存且相互影響，以肝郁為主［13］。本研究選用疏肝解郁經(jīng)典名方逍遙丸治療高泌乳素血癥，同時(shí)為保證研究結(jié)果的一致性，減少服用不同的抗精神病藥物引起HPRL不一樣的效應(yīng)這一誤差，本研究所有患者抗精神病藥物均使用利培酮。研究結(jié)果表明:與對(duì)照組相比，逍遙丸能降低催乳素水平(P＜0.05)，改善抗精神病藥物所致高泌乳素血癥引起的月經(jīng)紊亂、泌乳等癥狀，這與呂敏捷等［14］報(bào)道結(jié)果一致。時(shí)間因素對(duì)PRL及臨床療效的影響，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05)，6月末療效優(yōu)于2月末療效，提示逍遙丸需要服用足夠療程才能達(dá)到滿意效果。治療2月末及6月末，兩組間PANSS與CGIS評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，不同時(shí)間的PANSS評(píng)分與CGIS評(píng)分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。兩組患者PANSS、CGIS總分均低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，提示患者精神分裂癥病情控制良好，逍遙丸不會(huì)引起患者精神疾病病情的波動(dòng);在藥物可能出現(xiàn)的副作用方面，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，說明逍遙丸副作用較小。

本研究沒有檢查患者甲狀腺功能水平，可能對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的評(píng)價(jià)有一定的影響。鑒于逍遙丸是疏肝解郁方面的經(jīng)典名方，因此推測(cè)逍遙丸可能對(duì)肝氣郁結(jié)型女性HPRL患者有更高的療效，有待以后進(jìn)一步研究完善。

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Clinical study of Xiaoyao Pill on hyperprolactinemia caused by risperidone in the female schizophrenics

LIU Fu－rong，ZHOU Ping，LI Yi－yun，ZHENG Chan－yan
Mental Hospital of Guangzhou Civil Administration，Guangdong 510430，China

【Abstract】ObjectiveTo study the clinical effect of Xiaoyao Pill on hyperprolactinemia caused by risperidone in the female schizophrenics.Methods All of 72 female with Hyperprolactinemia (serum PRL＞25ng/ml) caused by risperidone were divided into the study group and the control group by random number table method，36 cases of each group.And all of the participants met the criterion of Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders Fourth edition(DSM－IV).The study group was used Xiaoyao Pill，and the control group was the pill made by the flour for 6 months.The treatment effects of two groups were compared by the changes of menstruate and the level of PRL.The treatment effects of the symptoms of psychosis were evaluated by PANSS and CGIS before and at the end of 1st，2nd，6thmonth of treatment respectively.The adverse drug reactions were assessed by TESS.Results①Compared with the control group，the levels of PRL of the study group were declined and the treatment effects were better at the 2ndmonth and the end of the 6thmonth，the differences were statistical significant(P＜0.05).Moreover，the factor of time significantly effected on the level of PRL and the clinical efficacy (P＜0.05).②The scores of PANSS and CGIS were higher than pre－treatment at the end of the 2nd and the 6th month，the differences were statistical significant (P＜0.05).But the difference between two groups had no significant different(P＞0.05).③The occurrence of adverse drug reactions of the two groups had no significant different in pre－treatment and posttreatment(P＞0.05).ConclusionXiaoyao Pill has effect on hyperprolactinemia caused by risperidone in the female schizophrenics.Furthermore，Xiaoyao Pill doesn’t effect on the symptoms of psychosis，and it doesn’t cause any adverse drug reactions.

【Key words】Xiaoyao Pill; Risperidone; The female schizophrenics;Hyperprolactinemia

(收稿日期:2015－02－11)

通信作者:周平，E－mail: lczhoup@163.com

項(xiàng)目基金:廣東省中醫(yī)藥局基金項(xiàng)目(20131017)

中圖分類號(hào):R749.3

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A

doi:10.11886/j.issn.1007-3256.2015.02.013