鞘氨醇-1-磷酸受體1在疼痛中的作用研究

黃金路，萬麗麗，郭　澄

(上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院藥劑科，上?！?00233)

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鞘氨醇-1-磷酸受體1在疼痛中的作用研究

黃金路，萬麗麗，郭澄

(上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院藥劑科，上海200233)

摘要:鞘氨醇-1-磷酸受體1(sphingosine-1-phosphate receptor 1，S1PR1)屬于G蛋白偶聯(lián)受體，其能調(diào)節(jié)多種下游信號分子和細(xì)胞功能。研究發(fā)現(xiàn)S1PR1在疼痛中發(fā)揮重要作用，但激活S1PR1產(chǎn)生致痛作用還是鎮(zhèn)痛作用尚存在爭議。該文討論了S1P/S1PR1信號在疼痛研究中的最新觀點與進展，以增進對其生物學(xué)功能及病理作用的了解。

關(guān)鍵詞:疼痛;神經(jīng)系統(tǒng);鞘氨醇-1-磷酸受體亞型1; G蛋白偶聯(lián)受體;鞘氨醇-1-磷酸; FTY720;激動劑

鞘氨醇-1-磷酸受體(sphingosine-1-phosphate receptor，S1PR)屬于G蛋白偶聯(lián)受體家族。目前針對S1PR開發(fā)的藥物FTY720已被FDA批準(zhǔn)用于治療多發(fā)性/復(fù)發(fā)性硬化癥，而且靶向S1P的抗體LT1002(也叫sphingomab，是一種抗S1P的單克隆抗體)用于治療肺癌和老年性黃斑退化癥的臨床試驗中。Ponesimod是由Actelion公司開發(fā)的另一種S1PR1活性調(diào)節(jié)劑，已經(jīng)完成了治療銀屑病的二期臨床實驗，并取得肯定的結(jié)果［1］，同時也完成了復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化癥(relapsing remitting multiple sclerosis，RRMS)的二期臨床實驗［2］。由此可見，S1PR1是一個很多疾病的藥物靶點。由于S1PR1也表達在神經(jīng)系統(tǒng)，那么S1PR1是否參與疼痛作用?激活S1PR1產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用還是致痛作用? S1PR1能否成為一個調(diào)節(jié)疼痛信號通路一個新型靶點?

1　S1PR1的發(fā)現(xiàn)與研究歷史

早在1990年，Hla等［3］用PMA(phorbol 12-myristate 13-acetate)處理分化的人內(nèi)皮細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)一種新型的即早期cDNA克隆，命名為edg-1。它的轉(zhuǎn)錄本含量豐富、可誘導(dǎo)，其編碼與G蛋白偶聯(lián)受體結(jié)構(gòu)相似的多肽;根據(jù)推斷，預(yù)測該多肽有7個穿膜區(qū)，并提出“edg-1可能是G蛋白偶聯(lián)受體家族的一個新成員”的觀點。這項研究為學(xué)者們認(rèn)識S1PR1的結(jié)構(gòu)，它在疾病發(fā)生中的作用及其生物功能奠定了一個里程碑。雖然鞘氨醇-1-磷酸(sphingosine-1-phosphate，S1P)是一種生物活性物質(zhì)，并參與促有絲分裂和細(xì)胞骨架重塑，但它的作用機制一直不為人們所知。直到1992年，Sandadhira等［4］發(fā)現(xiàn)S1P作為一種胞外介質(zhì)，可通過假定的穿膜受體來控制細(xì)胞運動。與該研究結(jié)論一致的是，Postma等［5］也發(fā)現(xiàn)S1P通過一種細(xì)胞表面受體誘導(dǎo)Rho依賴的神經(jīng)軸突收縮。這些研究表明S1P可能與某種受體相互作用而發(fā)揮重要的生理病理功能。此后，Zondag等［6］和Okamoto等［7］兩個實驗室證實了該種受體即是edg-1受體，并表明其是一種特異性的高親和S1P受體。研究人員陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了生物體內(nèi)存在edg-2、edg-3、edg-4、edg-5、edg-6、edg-7、edg-8編碼的受體。根據(jù)結(jié)合的受體和發(fā)現(xiàn)的順序，國際藥理學(xué)聯(lián)盟命名委員會重新命名了這些具有重要生理病理功能受體，edg-1、edg-5、edg-3、edg-6、edg-8分別命名為S1PR1、S1PR2、S1PR3、S1PR4、S1PR5。這5種S1PR中，S1PR1與S1PR3的同源性最高。其他3種(edg-2、edg-4、edg-7)被命名為LPA受體［8－9］。

2　S1PR1的結(jié)構(gòu)與功能

S1PR1的一級結(jié)構(gòu)由380多個氨基酸組成。通過NCBI蛋白數(shù)據(jù)庫檢索了人、嚙齒類動物(包括大鼠和小鼠)來源的S1PR1的氨基酸序列，發(fā)現(xiàn)人和小鼠來源的S1PR1都由382個氨基酸組成，而大鼠來源的S1PR1比人和小鼠來源的S1PR1多1個氨基酸，由383個氨基酸組成。對這3種來源的S1PR1氨基酸序列進行了比對分析，發(fā)現(xiàn)其具有非常高的同源性，比例高達0.60(Fig 1)。

S1PR1的高級結(jié)構(gòu)具有顯著的GPCR結(jié)構(gòu)特征，即S1PR1由3部分構(gòu)成:胞外區(qū)、穿膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)［10］。胞外區(qū)由N末端和3個胞外環(huán)組成，穿膜區(qū)由7個親水的穿膜ɑ螺旋組成，胞內(nèi)區(qū)由C末端和3個胞內(nèi)環(huán)組成(Fig 2)。最近Hansen等［11］用X-射線衍射結(jié)合微衍射方法獲得S1PR1和其選擇性拮抗劑ML056復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)S1PR1具有高度保守的D(E) RY(TM3)和NPXXY(TM7)區(qū)，這些區(qū)域?qū)1PR1從非活性狀態(tài)變構(gòu)到G-蛋白偶聯(lián)構(gòu)象的活性狀態(tài)起著重要的作用。ECL1(extracellular loop 1)和ECL3(extracellular loop 3)緊緊包圍著N端阻止配體進入受體(Fig 3)，這可能是在過量配體存在的情況下S1PR1的配體顯示緩慢的受體結(jié)合飽和性的原因;在ECL-2和ECL-3有環(huán)內(nèi)二硫鍵是S1PR1的另一個關(guān)鍵特征，二硫鍵能夠穩(wěn)定ɑ螺旋結(jié)構(gòu)，并有助于配體與受體結(jié)合域的相互作用［12－13］，S1PR1結(jié)構(gòu)研究解開了S1P進入S1PR1結(jié)合域的機制。

Fig 1 Alignment of amino acid sequences of S1PR1 derived from rat，mouse and human

Fig 2 Structure schematic diagram of S1PR1 and its possible downstream signaling pathway［Modified from Ref.13］

Fig 3 Three dimensional schematic diagram of S1PR1［Modified from Ref.11］

自從1990年Hla等發(fā)現(xiàn)S1PR1，學(xué)者們從未停止過對S1PR1功能的研究。研究發(fā)現(xiàn)edg-1經(jīng)Gi/o與多種信號通路有關(guān)，比如:激活磷脂酶C(phospholipase C，PLC)、胞外信號調(diào)控的激酶(extracellular signal regulated-kinase，ERK)和絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)以及抑制腺苷酸環(huán)化酶［6－7，12］。S1PR1僅與異源3聚體G蛋白Gi/oɑ亞基偶聯(lián)。當(dāng)S1PR1與其配體結(jié)合時調(diào)節(jié)下游信號通路，調(diào)控許多不同的細(xì)胞功能，比如:細(xì)胞骨架的改變、遷移、增殖、凋亡等。S1PR1引起細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度的增加，刺激Ras家族小GTP酶和ERK以增強增殖功能，激活PI3K/Akt(PKB)通路從而抑制細(xì)胞凋亡，而且該受體激活PI3K/Rac通路促進細(xì)胞骨架重排和細(xì)胞遷移［12］。磷酸化的FTY720結(jié)合到S1PR1引起受體內(nèi)化，導(dǎo)致功能性拮抗作用或者持續(xù)性的信號。激動劑結(jié)合S1PR1導(dǎo)致富含絲氨酸的C端磷酸化以及隨后經(jīng)β-arrestin介導(dǎo)的網(wǎng)格蛋白包被的囊泡內(nèi)化。關(guān)于S1PR1內(nèi)化、降解以及持續(xù)的信號如何共同調(diào)控其功能還不清楚。

激活神經(jīng)系統(tǒng)中S1PR1的結(jié)果是調(diào)控神經(jīng)元的興奮性，Dolye等［14］報道S1P經(jīng)S1PR1發(fā)揮作用是神經(jīng)酰胺誘導(dǎo)痛覺過敏的1個下游信號通路，并提出S1PR1與其配體S1P結(jié)合后，激活NAPDH氧化酶和NOS活性，分別產(chǎn)生超氧離子(O2－)和一氧化氮，進一步生成過氧化亞硝酸鹽，最終導(dǎo)致痛覺過敏［15］。Janes等［16］也報道激活S1PR1也可能激活膠質(zhì)細(xì)胞、升高下游信號分子TNF-ɑ、IL-1β以及NK-κB和p38等的水平，進而導(dǎo)致神經(jīng)源性疼痛。盡管如此，有關(guān)S1PR1的生理功能與分子機制還需要進一步深入研究。

3　S1PR1的表達分布

S1PR1已發(fā)現(xiàn)在多種動物體內(nèi)廣泛表達，至今發(fā)現(xiàn)S1PR1存在于人、大鼠、小鼠、中國倉鼠、光滑爪蟾、肥懶猴等脊椎動物體內(nèi)。在動物體內(nèi)，edg-1受體主要表達在心臟、肺臟等器官［17］。后來陸續(xù)研究發(fā)現(xiàn)S1PR1、S1PR2和S1PR3在體內(nèi)(包括神經(jīng)系統(tǒng))廣泛表達，分布于脾臟、肺臟、心臟、腎臟、胸腺、肝臟、骨骼肌、腦、脊髓等部位，S1PR4限制性表達在肺臟、淋巴以及造血組織，而S1PR5分布在皮膚、腦白質(zhì)、脾臟。在神經(jīng)系統(tǒng)中，S1PR1不僅分布于外周神經(jīng)系統(tǒng)(比如背根神經(jīng)節(jié))，而且也存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)(比如腦和脊髓) ;不僅在神經(jīng)元細(xì)胞有表達［18］，而且也表達于星形膠質(zhì)細(xì)胞［19］。

4　S1PR1在疼痛中的作用

由于S1PR1表達廣泛，其配體S1P也被認(rèn)為是胞內(nèi)第二信使，行使多種不同的生理功能，如細(xì)胞凋亡、遷移以及存活等。隨著學(xué)者們對S1P/S1PR1信號通路的不斷深入研究，目前已發(fā)現(xiàn)S1PR1參與多種疾病的發(fā)生，如神經(jīng)系統(tǒng)疾病(包括疼痛、多發(fā)性硬化癥)、癌癥、炎癥、糖尿病以及骨質(zhì)疏松等。本文重點討論S1P/S1PR1信號在疼痛中的作用。目前對于S1P/S1PR1信號在疼痛中的作用存在爭論，主要爭議在于激活S1PR1是產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用還是致痛作用。由于試驗中所采用的實驗?zāi)Ｐ痛嬖诓町?、研究方法不同以及藥物的特異性等方面的原因而得到不同的結(jié)論。

4.1激活S1PR1產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用FTY720也稱作fingolimod，作為S1PR1的非選擇性激動劑，F(xiàn)DA已經(jīng)批準(zhǔn)其用于治療復(fù)發(fā)/多發(fā)性硬化癥(一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病)，商品名為(GilenyaTM)。FTY720的成功上市引起了科學(xué)家在神經(jīng)系統(tǒng)疾病領(lǐng)域研究S1PR1的極大興趣。它是一種免疫調(diào)節(jié)劑，磷酸化后結(jié)合到S1PR1;同時FTY720通過直接抑制細(xì)胞質(zhì)磷酸酯酶A2能夠抑制前列腺素的合成，而前列腺素是感受傷害的重要生物活性遞質(zhì)。推測S1PRs可能在疼痛的發(fā)生和維持中起著重要作用。2008年Coste等證實了該推測，其研究顯示FTY720對不同疼痛模型(包括福爾馬林誘導(dǎo)的炎性疼痛和神經(jīng)源性疼痛)的產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。腹腔注射FTY720能夠劑量依賴性地降低福爾馬林誘導(dǎo)的疼痛行為，而且鞘內(nèi)注射FTY720也同樣能夠減輕福爾馬林誘導(dǎo)的感受傷害性行為，但在研究中除了腹腔注射FTY720能夠急劇地降低類前列腺素的濃度外，鞘內(nèi)注射FTY720未改變脊髓前列腺素的合成。為了進一步驗證FTY720的鎮(zhèn)痛作用，腹腔注射FTY720也同樣能夠降低神經(jīng)損傷誘導(dǎo)的神經(jīng)源性疼痛，并且神經(jīng)源性疼痛不依賴前列腺素的合成，這些研究結(jié)果表明前列腺素不參與神經(jīng)源性疼痛，可能存在另外的機制［20］。由此開啟了人們探討S1PR1參與疼痛的先河。

中樞(鞘內(nèi)或側(cè)腦室)直接注射結(jié)構(gòu)不相關(guān)的S1PR1激動劑(如S1P、SEW2871)在小鼠福爾馬林實驗或甩尾實驗中能夠產(chǎn)生明顯的鎮(zhèn)痛作用，提示S1PR1在中樞(脊髓和腦部)水平調(diào)節(jié)福爾馬林或熱誘發(fā)的疼痛傷害性過程［21－23］;而在側(cè)腦室注射S1P或SEW2871前10 min，側(cè)腦室給予VPC44116(一種S1PR1/3選擇性拮抗劑)能夠減輕在甩尾實驗中S1P或SEW2871產(chǎn)生的鎮(zhèn)痛作用［22］，提示激活中樞S1PR1能夠產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。與該觀點一致，Buzzi等［24］在小鼠醋酸扭體實驗中腹腔注射6個與二氫鞘氨醇結(jié)構(gòu)相關(guān)的衍生物都能夠產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用，其中化合物3和6顯示很高的疼痛抑制效率，分別達81%和63%;并且腹腔給予化合物3 和6在福爾馬林實驗、熱板實驗以及辣椒素和谷氨酸誘導(dǎo)的疼痛實驗中同樣顯示一定的鎮(zhèn)痛效果［24］。這些研究結(jié)果顯示激活外周或中樞S1PR1能夠產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用，進一步證實激活S1PR1參與鎮(zhèn)痛作用。

這些證據(jù)表明S1PR1可能是一個治療疼痛的新型鎮(zhèn)痛靶標(biāo)分子，開發(fā)靶向S1PR1的藥物可能為新型的鎮(zhèn)痛藥物的研制帶來新的希望。然而，這些研究并未完全闡明S1PR1激動劑(S1P、FTY720和SEW2871)的鎮(zhèn)痛作用機制。隨著對S1PR1研究的深入，學(xué)者們對其有了新的認(rèn)識:抑制S1PR1后產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。

4.2抑制S1PR1產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用2010年Muscoli等［25］在研究嗎啡耐受性時，報道通過微型滲透泵緩慢皮下給予嗎啡激活神經(jīng)酰胺代謝通路，增加膠質(zhì)細(xì)胞S1P的形成，當(dāng)其釋放至胞外時，S1P與膠質(zhì)細(xì)胞上S1PRs的結(jié)合，調(diào)控下游信號分子，增加致炎因子(比如，IL-1β、TNF-ɑ和IL-6等)的產(chǎn)生。該研究表明S1PRs被生物活性物質(zhì)S1P激活而產(chǎn)生疼痛，提示激活S1PRs可致痛。但在本研究中并未證明是哪種S1P受體參與痛覺過敏。Salvemini團隊［14－15，26］通過多種方法證實了S1PR1介導(dǎo)痛覺過敏的發(fā)展過程:①腳掌內(nèi)注射S1PR1選擇性拮抗劑——W146抑制S1PR1的作用，可阻斷S1PR1激動劑(S1P和SEW2871)誘導(dǎo)的痛覺過敏，相比之下，W140(一種W146的無活性的消旋體)并未阻斷該種痛覺過敏反應(yīng);②通過鞘氨醇激酶1/2抑制劑抑制S1P的形成;③利用抗S1P的鼠單克隆抗體LT1002(也稱為sphingomab)封閉S1P的生物活性，而同型對照抗體LT1017并沒有產(chǎn)生這種作用。激活S1PR1可增加疼痛得到學(xué)者們的廣泛關(guān)注。

另一項獨立的研究進一步支持了“激活S1PR1促進疼痛的產(chǎn)生而非產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用”這一觀點，電生理實驗研究表明通過VC-8槽液灌注系統(tǒng)給予S1P和SEW2871能夠明顯增加有些感覺神經(jīng)元的興奮性［27］。為了進一步確定S1PR1的致痛作用，通過靶向S1PR1的siRNA［27］和條件性缺失S1PR1小鼠［28］兩種先進的生物學(xué)手段得到證據(jù)有力的支持了S1PR1在疼痛敏化中對外周感覺神經(jīng)元的興奮性作用，其發(fā)揮顯著但不唯一的作用。Kays等［18］報道的研究結(jié)果也證實并支持了上述觀點。這些研究結(jié)果提示S1P作為一個重要的致痛因子有助于炎性疼痛的產(chǎn)生，靶向S1P/S1PR1軸為開發(fā)新型的非麻醉性鎮(zhèn)痛藥物開創(chuàng)了一個新的治療策略。更重要的是，鞘內(nèi)注射FTY720能夠減輕甲叉菜膠誘導(dǎo)熱痛覺過敏而不是加重疼痛［16］，因此FTY720也被認(rèn)為是一種S1PR1的功能性拮抗劑。

神經(jīng)源性疼痛的發(fā)展和維持也需要激活S1PR1。在化療藥物(如紫杉醇)誘導(dǎo)的神經(jīng)源性疼痛大鼠脊髓背角存在S1PR1依賴的神經(jīng)炎性過程。鞘內(nèi)注射S1PR1拮抗劑能夠明顯降低炎性和化療藥物誘導(dǎo)的神經(jīng)源性疼痛，并增加抗炎性因子(比如IL-10和IL-4)的生成。系統(tǒng)性注射FTY720、化學(xué)結(jié)構(gòu)不相關(guān)的S1PR1調(diào)節(jié)劑(ponesimod、CYM-5542)和S1PR1拮抗劑(NIBR-14/15)能夠減輕神經(jīng)性炎癥過程，消除神經(jīng)源性疼痛［16］。而且另一種新型S1PR1拮抗劑TASP0277308能夠改善膠原蛋白誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎癥狀［29］。這些研究利用多種方法(激動劑與拮抗劑、抗體技術(shù)、siRNA干擾技術(shù)和敲除S1PR1基因鼠技術(shù))在不同的層次(動物體內(nèi)、細(xì)胞和分子水平)的研究證據(jù)證實阻斷S1PR1減輕動物模型的神經(jīng)病理痛和炎性疼痛。

5　總結(jié)

大量研究表明S1P/S1PR1系統(tǒng)的生物學(xué)作用及其生理病理功能引起了學(xué)者們的廣泛關(guān)注，S1PR1成為與多種疾病(如多發(fā)性硬化癥、肺癌、銀屑病、腎損傷［30］、尿毒癥以及疼痛)相關(guān)的一種新型靶標(biāo)分子，靶向S1PR1治療疼痛的研究也剛剛興起。然而，激活S1PR1究竟產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用還是致痛作用尚存在爭議，造成這些爭議的原因可能如下:①S1P介導(dǎo)鎮(zhèn)痛或致痛也可能依賴于動物的種屬與動物模型的不同、給藥劑量與給藥途徑的區(qū)別等;②S1PR1與其他系統(tǒng)(比如阿片系統(tǒng)、大麻素系統(tǒng)等)存在相互作用或許有助于這些結(jié)果的不同;③S1PR1激動劑或者拮抗劑存在脫靶效應(yīng)。因此，S1PR在疼痛中的生物學(xué)作用還需要進一步深入全面的研究。

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Role of sphingosine-1-phosphate receptor 1 in pain modulation

HUANG Jin-lu，WAN Li-li，GUO Cheng
(Dept of Pharmacy，Shanghai Sixth People's Hospital Affiliated to Shanghai Jiaotong University，Shanghai 200233，China)

Abstract:Sphingosine-1-phosphate receptor 1(S1PR1) is a new member of G protein-coupled receptor family.A great body of data suggest S1PR1 is capable of regulating lots of downstream signaling molecules and cellular processes.It is found that S1P/S1PR1 plays an important role in the development and maintenance of pain.However，it is controversial whether activation of S1PR1 would enhance or attenuate pain.Here，recent studies and current perspectives are discussed in order to better understand the biological and pathological roles of S1PR1 in pain modulation.

Key words:pain; nervous system; sphingosine-1-phosphate receptor 1; G protein-coupled receptor; sphingosine-1-phosphate; FTY720; agonist

作者簡介:黃金路(1981－)，男，博士，藥師，研究方向:分子藥理學(xué)，E-mail: hjlpaper@163.com;郭澄(1965－)，男，主任藥師，教授，博士生導(dǎo)師，研究方向:臨床藥學(xué)，通訊作者，E-mail: guoc@ sjtu.edu.cn

基金項目:上海交通大學(xué)附屬第?六人民醫(yī)院院級基金資助項目(院內(nèi)－1578)

收稿日期:2015－01－03，修回日期:2015－03－03

文獻標(biāo)志碼:A

文章編號:1001－1978(2015) 06－0755－05中國圖書分類號: R-05; R392.11; R441.1

doi:10.3969/j.issn.1001－1978.2015.06.004