分化型甲狀腺癌術(shù)中納米碳示蹤技術(shù)的應(yīng)用效果分析

趙愛國 張筱楊 孫明飛 卜一多

(1.河南大學(xué)第一附屬醫(yī)院乳腺甲狀腺腫瘤外科 河南開封 475000;2.第四軍醫(yī)大學(xué) 陜西 西安 710032)

近年來，甲狀腺癌的發(fā)病率逐年上升，90%以上為分化型甲狀腺癌[1]。根治性手術(shù)仍是目前最好的治療方法，因為分化型甲狀腺癌對放化療不敏感。術(shù)中淋巴結(jié)清掃不足，術(shù)后易引起腫瘤殘留或復(fù)發(fā)須再次手術(shù)，而過度的解剖易損害周邊甲狀旁腺組織?；颊弑憩F(xiàn)為甲狀旁腺激素(PTH)降低，出現(xiàn)四肢麻木、手足抽搐等癥狀，嚴(yán)重時可致呼吸困難、窒息。甲狀旁腺機能減退癥的發(fā)生不僅降低生活質(zhì)量，嚴(yán)重影響手術(shù)療效[2];而且也增加了醫(yī)療糾紛的風(fēng)險。因此，甲狀旁腺的保護正吸引著越來越多外科醫(yī)生的關(guān)注。納米碳懸液作為一種新的淋巴示蹤技術(shù)，可有效減少術(shù)后甲狀旁腺機能減退的發(fā)生率。納米碳懸液在頸部淋巴結(jié)清掃中的應(yīng)用，有利于提高術(shù)中淋巴結(jié)檢出率，有效避免甲狀旁腺的損傷，提高了甲狀旁腺的手術(shù)識別與保護，從而降低甲狀腺癌手術(shù)的風(fēng)險。本研究在2012年9月至2014年9月隨機抽取50例術(shù)中使用納米碳懸液的為觀察組，50例未使用納米碳懸液為對照組，比較術(shù)前與術(shù)后兩組甲狀旁腺激素、血鈣水平變化情況并分析。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 100例甲狀腺癌患者系河南大學(xué)第一附屬醫(yī)院2012年9月至2014年9月間病例隨機入選。所有患者給予甲狀腺近全切除和/或頸部中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃，均由同一外科醫(yī)生實施。納米碳懸浮液觀察組50例(男5例，女45例)，平均年齡36.4歲;所有病理診斷均為乳頭狀甲狀腺癌。未使用納米碳懸浮液納入對照組50例(男11例，女39例)，平均年齡44.5歲;其中46例病理確診為乳頭狀甲狀腺癌，4例確診為濾泡狀甲狀腺癌。兩組間的年齡、性別、疾病類型、手術(shù)方式差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。碳納米懸浮液由重慶萊美藥業(yè)有限公司提供。

1.2 手術(shù)方法 所有患者均給予全身麻醉。手術(shù)操作程序如下:患者的頭部后仰，暴露頸部，取胸骨切跡上兩橫指距離順皮紋弧形切口，游離皮瓣，逐層分離甲狀腺上方頸部前肌群，充分暴露手術(shù)部位。觀察組:甲狀腺暴露后，用1 ml注射器將納米碳懸液分上，中，下三點注入甲狀腺腺體，每點注入納米碳懸浮液約0.1 ml。注射時應(yīng)避免誤入頸部血管(圖1)，注射點應(yīng)用紗布輕輕按壓約5 min，直到腺體完成染色(圖2)。10～15 min后，可見淋巴管和淋巴結(jié)完成染色(圖3)。探查患側(cè)甲狀腺，行患側(cè)腺體及峽部切除，術(shù)中冰凍病理證實為甲狀腺癌后，繼續(xù)對側(cè)甲狀腺近全切除術(shù)和/或中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃。對照組:直接探查和切除患側(cè)葉。術(shù)中病理證實甲狀腺癌后繼續(xù)手術(shù)，方法與觀察組相同。手術(shù)由同一組外科醫(yī)生完成。淋巴結(jié)清掃范圍如下:從上界(甲狀腺的上極)到下界(胸骨上窩)，從外界(頸總動脈的內(nèi)側(cè)邊緣)到內(nèi)界(頸部中線)，底部至椎前筋膜;淋巴結(jié)清掃術(shù)后，甲狀旁腺及喉返神經(jīng)可顯示清楚(圖4)。

圖1 納米碳注入甲狀腺

圖2 甲狀腺腺體黑染

圖3 淋巴管和淋巴結(jié)黑染

圖4 甲狀旁腺(黑箭頭)喉返神經(jīng)(黃箭頭)

1.3 監(jiān)測標(biāo)準(zhǔn) 甲狀旁腺激素(PTH)的正常范圍是15～88 pg/ml，術(shù)后48 h＜15 pg/ml表明甲狀旁腺功能減退癥。血清鈣的正常范圍是2.08～2.80 mmol/L，術(shù)后48 h＜2.08 mmol/L表明低鈣血癥。如果甲狀旁腺激素在術(shù)后6個月仍低于上述標(biāo)準(zhǔn)，患者則被認(rèn)為永久性甲狀旁腺功能減退癥，臨床表現(xiàn)有手指、腳趾和嘴唇周圍的麻木刺痛及手足搐搦癥狀。

1.4 統(tǒng)計分析 SPSS 17.0進行術(shù)后甲狀旁腺激素(PTH)、血清鈣數(shù)據(jù)分析，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

術(shù)后48 h出現(xiàn)甲狀旁腺功能減退癥者，納米碳觀察組有1例(2%)，對照組有7例(14%)，兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。術(shù)后6個月對照組出現(xiàn)2例永久甲狀旁腺功能減退癥，納米碳觀察組未出現(xiàn)。術(shù)后48 h出現(xiàn)低鈣血癥者，納米碳觀察組有2例(4%)，對照組有10例(20%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。低鈣血癥患者表現(xiàn)出不同程度的癥狀，如手指和腳趾、嘴唇周圍的麻木刺痛及手足搐搦。

3 討論

分化型甲狀腺癌是內(nèi)分泌系統(tǒng)腫瘤中最常見的惡性腫瘤之一，主要包括乳頭狀甲狀腺癌和濾泡狀甲狀腺癌，其發(fā)病率一直在增加[1－3]。甲狀腺切除和頸淋巴結(jié)清掃術(shù)是目前治療分化型甲狀腺癌的最佳選擇[4－5]。分化型甲狀腺癌患者頸部淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移常發(fā)生于頸部中心區(qū)域(頸動脈內(nèi)側(cè)緣的淋巴結(jié)，舌骨下方和胸骨切跡上方的氣管前淋巴結(jié))，尤其是轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)位于甲狀旁腺的解剖位置(下甲狀旁腺位置變化較大[6－8]，其大小和外觀差異也較大[9])，此時若行頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)極易損傷甲狀旁腺。暫時性甲狀旁腺功能低下患者可表現(xiàn)為手指和腳趾、嘴唇周圍的麻木刺痛，部分表現(xiàn)出低血鈣手足搐搦癥[10];永久性甲狀旁腺功能低下患者可能還有焦慮、抑郁癥，甚至表現(xiàn)出混亂的意識及其他不良精神癥狀;重癥手足搐搦癥患者可能也表現(xiàn)出痙攣，腹痛，惡心或嘔吐等，從而嚴(yán)重影響生活質(zhì)量和發(fā)生醫(yī)療糾紛。此外，甲狀旁腺功能減退患者需要終生補充鈣和維生素D，增加了尿鈣排泄量，易誘發(fā)腎結(jié)石，對患者的生活質(zhì)量有直接的影響[11－13]。因此，手術(shù)中甲狀旁腺的保護引起更多外科醫(yī)生的關(guān)注，迫切需要有效區(qū)分和保留甲狀旁腺的方法。

納米碳作為一種新型淋巴結(jié)示蹤劑，平均直徑為150 nm，被注入病灶周圍的組織間隙，通過滲透，擴散和巨噬細(xì)胞的吞噬作用，能迅速進入淋巴管(直徑500 nm)而不是毛細(xì)血管(直徑30～50 nm)，并聚集在對應(yīng)的淋巴結(jié)附近，達到示蹤功能。納米碳作為淋巴結(jié)示蹤劑已用于治療胃癌，乳腺癌等[14]，而且對機體無毒性及致畸作用，在人體內(nèi)具有較高安全性[15－16]。近年來，在淋巴結(jié)示蹤劑研究過程中發(fā)現(xiàn)[17－18]，當(dāng)納米碳懸液注射甲狀腺組織后，迅速將腺體周圍的淋巴結(jié)(第六級)染黑，但甲狀旁腺及喉返神經(jīng)周圍腺體組織無淋巴管連接從而保持負(fù)顯影。使用納米碳后能檢出更多淋巴結(jié)，尤其是微小可疑淋巴結(jié)數(shù)目(直徑約5 mm)顯著增高，較大淋巴結(jié)沒有明顯不同，從而對頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)的改進有一定促進作用。據(jù)報道，淋巴結(jié)染色率與注射部位、總劑量、等待時間指數(shù)密切相關(guān)[19]。因此，手術(shù)期間我們建議多點周圍注射，避免注入病灶，注射總劑量不超過0.5 ml(2～4點，每點0.1 ml)和注射后10～20 min的等待時間。

本研究結(jié)果顯示，對照組術(shù)后48 h甲狀旁腺功能減退患者發(fā)生為7例(14%)，觀察組為1例(2%);對照組術(shù)后48 h低鈣血癥患者發(fā)生為10例(20%)，觀察組為2例(4%)。在術(shù)后6個月，對照組仍然有甲狀旁腺功能減退的患者為2例(4%)，觀察組未出現(xiàn)。這說明，通過術(shù)中應(yīng)用納米碳懸液，可以明顯減少甲狀旁腺的損傷。因此，在分化型甲狀腺癌手術(shù)中，納米碳懸液在保護甲狀旁腺正常解剖結(jié)構(gòu)及生理功能方面發(fā)揮著重要作用，可以提高患者的生活質(zhì)量，從而有效地減少并發(fā)癥的發(fā)生，值得在臨床推廣應(yīng)用。

[1]Chen A Y，Jemal A，Ward E M.Increasing incidence of differen － tiated thyroid cancer in the United States，1988 － 2005[J].Cancer，2009，115:3801 －3807.

[2]Wang Z，Dong Z Y，Chen J Q，et al.Diagnostic value of sentinel lymph node biopsy in gastric cancer:a meta － analysis[J].Ann Surg Oncol，2012，19(5):1541 －1550.

[3]Markovina S，Grigsby P W，Schwarz J K，et al.Treatment approach，surveillance，and outcome of well－ differentiated thyroid cancer in childhood and adolescence[J].Thyroid，2014，24(7):1121 －1126.

[4]Liao N，Zhuo Y，Chai Y Q，et al.Reagentless electrochemiluminescent detection of protein biomarker using graphene－based magnetic nanoprobes and poly－L －lysine as co－reactant[J].Biosens Bioelectron，2013，45:189 －194.

[5]Dong W，Li J，Huang Y，et al.Differential expression patterns of estrogen receptor(ER)－b splice variants between papillary thyroid cancer and nodular thyroid goiter[J].Med Sci Monit，2012，18(9):351－355.

[6]Wu J Y，Liang G.Clinical application of carbon nanoparticle suspension in neck dissection in thyroid cancer[J].Zhejiang Journal of Traumatic Surgery，2014，19:112 －113.

[7]Yang X H，Wang Y，Wang P.Application of carbon nanoparticle in endoscopic surgery of thyroid carcinoma[J].Journal of Laparoscopic Surgery，2013，18:262 －265.

[8]Yang Z F，Yue R X，Zhu Z，et al.The applied significance of carbon nanoparticles in central compartment lymph node dissection in treat-ment of cN0 papillary thyroid carcinoma[J].Chin J Bases Clin General Surg，2013，20:976 －980.

[9]王曉雷，吳躍煌，徐震綱，等.納米碳在鑒別甲狀腺周圍淋巴結(jié)和甲狀旁腺中的作用[J].中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志，2009，44(2):136－140.

[10]Fancy T，Gallagher D，Hornig J D.Surgical anatomy of the thyriod and parathyroid glands[J].Otolaryngol Clin North Am，2010，43(2):221－227.

[11]Zaydfudim V，F(xiàn)eurer I D，Griffin M R，et al.The impact of lymph node involvement on survival in patients with papillary and follicular thyroid carcinoma[J].Surge，2008，144:1070 －1078.

[12]White M L，Gauger P G，Doherty G M.Central lymph node dissection in differentiated thyroid cancer[J].World J Surg，2007，31(5):895－904.

[13]Bergenfelz A，Jansson S，Kristoffersson A，et al.Complications to thyroid surgery:results as reported in a database from a multi－center audit comprising 3660 patients[J].Langenbecks Arch Surg，2008，393(5):667－673.

[14]Jiang G B，F(xiàn)ang H Y，Cai J M.Application of sentinel lymph node tracked by carbon nanoparticles on thyroid adenocarcinoma[J].China Oncol，2010，20:938 － 940.

[15]范林軍，鐘玲，郭德玉，等.納米碳對乳腺癌腋窩淋巴結(jié)示蹤效果及安全性的研究[J].中華乳腺病雜志，2010，6(4):47 －50.

[16]邱樹升，李良，李新兵，等.美藍法定位前哨淋巴結(jié)活檢在cN0分化型甲狀腺癌治療中的應(yīng)用[J].中國腫瘤外科雜志，2012，4(4):242－244.

[17]楊曉暉，王勇，王平.納米碳在腔鏡甲狀腺癌手術(shù)中的應(yīng)用[J].腹腔鏡外科雜志，2013，18(4):262 －265.

[18]楊志芳，岳瑞雪，朱智，等.納米碳在cN0期甲狀腺乳頭狀癌中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃手術(shù)中的應(yīng)用[J].中國普外基礎(chǔ)與臨床雜志，2013，20(9):976 －980.

[19]Bai Y C，Cheng R C，Hong W J，et al.Thyroid lymphography:a new clinical approach for protecting parathyroid in surgery[J].Zhonghua Er Bi Yan Hou Tou Jing Wai Ke Za Zhi，2013，48(9):721 － 725.