腦梗死急性期帕羅西汀、多奈哌齊聯(lián)合治療對卒中后抑郁的療效研究*

陳勁松 林貴喜 姚鍵

腦卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）是 腦卒中后的常見神經(jīng)精神癥狀，抑郁也影響卒中的結(jié)局如增加死亡率、容易再發(fā)卒中、神經(jīng)功能恢復(fù)差等。常用抗抑郁藥如選擇性5 -羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）可明顯改善中風(fēng)的結(jié)局，可能遠遠超出抑郁的影響，腦卒中后抑郁可能存在認知功能障礙，而早期使用第二代膽堿酯酶（ChE）抑制劑，可能明顯提高SSRIs的療效。本文對我院2012年10月-2014年7月住院的腦卒中患者進行篩選，隨機分成兩組治療，并觀察隨訪，最后對不同的治療方法所得到的結(jié)果進行分析，發(fā)現(xiàn)多奈哌齊合并帕羅西汀治療PSD具有很好的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2012年10月-2014年7月本院神經(jīng)科第1次腦卒中住院患者79例，其中男46例，女33例，年齡50~85歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）腦卒中的診斷符合1995年全國第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會議或2010年中國急性缺血性腦卒中診療指南制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1-2]，并經(jīng)MRI證實。（2）治療前均經(jīng)MRI檢查確診為急性腦梗死，發(fā)病至就診時間為72 h以內(nèi)。（3）發(fā)病前一般身體狀況良好，既往卒中未遺留明顯后遺癥。（4）符合《國際疾病分類》第10版（ICD-10）及美國精神病學(xué)會《精神障礙診斷和統(tǒng)計手冊》第4版（DSM-Ⅳ）的抑郁診斷標(biāo)準(zhǔn)，診斷為卒中后抑郁（PSD）。（5）簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）嚴(yán)重的心臟病、糖尿病、肝臟疾??；（2）嚴(yán)重認知功能障礙、意識障礙的患者。（3）3個月mRS>4分。將篩選的腦卒中患者隨機數(shù)字表法分為試驗組41例和對照組38例。兩組患者的年齡、性別、受教育年限及發(fā)病部位、合并癥、病情嚴(yán)重程度等方面比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表1。本研究得到醫(yī)院倫理委員會的批準(zhǔn)。

表1 兩組患者一般資料的比較

1.2 給藥方法及療程 （1）腦血管病常規(guī)治療：根據(jù)患者的病情輕重及基礎(chǔ)疾病，常規(guī)給予阿司匹林和/或氯吡格雷抗血小板、阿托伐他汀調(diào)脂穩(wěn)定斑塊，酌情給予穩(wěn)定血壓、控制血糖、腦保護等治療，兩組患者根據(jù)情況配合運動療法、語言訓(xùn)練等康復(fù)治療。（2）對照組治療：帕羅西汀20 mg（藥品批號：12010435），自入院24 h開始服藥，每日1次晨服，連續(xù)3個月。（3）試驗組治療：帕羅西汀20 mg，每日1次晨服，連續(xù)3個月；多奈哌齊5 mg（藥品批號：120136A），每日1次晨服，自入院24 h開始，連續(xù)服用2周后停藥。

1.3 觀察指標(biāo) 實驗室及影像學(xué)指標(biāo)：入院后查血糖、血脂、肝功能、腎功能、電解質(zhì)、血纖維蛋白原、血壓、心電圖、心臟彩超+頸部血管彩超、頭顱MRI+MRA等。治療后3個月分別進行：漢密爾頓抑郁量表（HAMD）評分；改良的Rankin量表（mRS）：3個月mRS。觀察記錄有無過敏及其他不良事件，如精神障礙等。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 17.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計量資料符合正態(tài)分布，采用（±s）表示，比較用ANOVA方差分析，計數(shù)資料的比較用 X2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后評分結(jié)果的比較 治療3個月后，兩組的HAMD得分均低于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。治療3個月后，試驗組HAMD得分低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。治療3個月后，試驗組mRS得分（2.20±0.93）分，低于對照組的（2.74±1.03）分，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后評分結(jié)果的比較（x-±s） 分

2.2 安全性分析 兩組患者共有8例發(fā)生不良反應(yīng)，試驗組5例（12.2%），對照組3例（3.9%），兩組間不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），治療期間無繼發(fā)再梗死、腦出血等病例。根據(jù)對不良反應(yīng)事件的判定（很可能有關(guān)、可能有關(guān)者），試驗組表現(xiàn)為夜間入睡困難、亢奮等經(jīng)調(diào)整服藥時間后癥狀消失。

3 討論

卒中后抑郁是腦卒中常見并發(fā)癥之一，可延長住院時間、降低康復(fù)治療效果、增加死亡率等，是制約患者社會功能康復(fù)和生活質(zhì)量改善的重要因素[3-5]，據(jù)統(tǒng)計，在腦卒中幸存者中約1/3患者存在不同程度的情緒癥狀[6-8]。卒中后抑郁的發(fā)病機制非常復(fù)雜，神經(jīng)解剖學(xué)說認為，大腦優(yōu)勢半球額葉皮質(zhì)和基底節(jié)損傷患者抑郁癥狀更多且更復(fù)雜、嚴(yán)重，多表現(xiàn)為沮喪、容易發(fā)怒，運動性失語的患者常因無法表達需要而容易產(chǎn)生過激行為。右側(cè)大腦半球病變多表現(xiàn)為淡漠、無欲、精神運動性遲滯等。動物研究發(fā)現(xiàn)，PSD患者腦內(nèi)去甲腎上腺素和5-羥色胺減少，腦內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)代謝紊亂可能是PSD發(fā)病的病理生理基礎(chǔ)。近年的研究也發(fā)現(xiàn)社會心理學(xué)、神經(jīng)解剖學(xué)、神經(jīng)內(nèi)分泌、神經(jīng)營養(yǎng)以及炎癥反應(yīng)等多種機制參與了PSD的發(fā)生、發(fā)展和臨床轉(zhuǎn)歸[4]。

帕羅西?。≒aroxetine）是一種選擇性血清素再吸收抑制劑（SSRI）型的抗抑郁藥，可用于各種類型的抑郁癥，常用劑量時，對其他遞質(zhì)無明顯影響，通過阻止5-HT的再吸收而提高神經(jīng)突觸間隙內(nèi)5-HT的濃度，從而產(chǎn)生抗抑郁作用。多奈哌齊（Donepezil）是乙酰膽堿脂酶抑制劑的一種，乙酰膽堿脂酶抑制劑（AChEI）能阻斷降解乙酰膽堿的酶，從而提高大腦中神經(jīng)遞質(zhì)的數(shù)量，多奈哌齊是一個可逆、非競爭性的乙酰膽堿脂酶抑制劑，常被用于輕-中度的阿爾茨海默病的認知功能損害的治療[9]；也被用來治療各種神經(jīng)精神功能紊亂，如帕金森病、多發(fā)性硬化等，它能改善心境低落，但也可能引起輕度躁狂癥[10]。

認知功能障礙與PSD的發(fā)生有明顯的相關(guān)性，Kauhanen等[11]在對400例腦卒中患者進行3個月及12個月的隨訪發(fā)現(xiàn)有認知功能障礙患者PSD發(fā)生率明顯升高。PSD與認知功能障礙之間的關(guān)系可通過以下兩方面解釋：（1）左側(cè)半球受損的PSD患者常常伴有定向力、語言、注意力、執(zhí)行力等方面受損；（2）反應(yīng)性抑郁的癥狀由于腦卒中后認知功能障礙和日常生活活動依賴所致的生理、心理平衡失調(diào)所致。有很多抗抑郁藥物治療腦卒中后抑郁的臨床研究，通過治療腦卒中后抑郁有利于腦卒中后的恢復(fù)，也能提高患者日常生活活動能力和認知功能[12]，意味著PSD和日常活動及認知功能之間的關(guān)系。

本研究證實腦梗死急性期聯(lián)合應(yīng)用帕羅西汀、多奈哌齊能夠明顯改善急性腦梗死后3個月HAMD抑郁量表評分，與單用帕羅西汀比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（F=4.677，P=0.023），從而改善腦梗死患者的預(yù)后；聯(lián)合治療組在發(fā)病3個月后改良的Rankin量表（mRS）評分低于單用帕羅西汀組，兩者之間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（F=0.209，P=0.016），表明聯(lián)合治療組患者日常生活能力有一定程度的改善。這可能是多奈哌齊可增加患者日常生活參與度，表現(xiàn)為對未來的積極生活態(tài)度，使患者保持樂觀心態(tài)，減輕淡漠、焦慮癥狀，從而改善生活質(zhì)量。研究也發(fā)現(xiàn)消極應(yīng)對方式和主觀社會支持不足可能是PSD重要的心理社會因素[13]。同時，采用綜合治療較單用抗抑郁劑治療效果更顯著，能有效改善患者的社會功能[14]。

本研究由于樣本量、隨訪時間有限等因素，未對卒中發(fā)生部位、發(fā)生時間及焦慮、抑郁狀態(tài)情況進行亞層分析，都可導(dǎo)致研究結(jié)果出現(xiàn)偏倚，希望在今后的后續(xù)研究中進行適當(dāng)?shù)呐R床設(shè)計，以得到更多的臨床數(shù)據(jù)驗證。

[1]中國神經(jīng)科學(xué)會，中華神經(jīng)外科學(xué)會.各類腦血管病診斷要點[J].中華神經(jīng)科雜志，1996，29（6）：379-380.

[2]中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會腦血管病學(xué)組急性缺血性腦卒中診療指南撰寫組.中國急性缺血性腦卒中診療指南2010 [J].中華神經(jīng)科雜志，2010，43（2）：146-153.

[3] G?the F， Enache D， Wahlund L O， et al.Cerebrovascular diseases and depression：epidemiology， mechanisms and treatment[J].Panminerva Med，2012：54（3）：161-170.

[4] Loubinoux I， Kronenberg G， Endres M，et al.Post-stroke depression：mechanisms， translation and therapy[J].J Cell Mol Med，2012，16（9）：1961-1969.

[5] Brown C， Hasson H， Thyselius V， et al.Post-stroke depression and functional independence：a conundrum[J].Acta Neurol Scand， 2012，126（1）：45-51.

[6] Hachinski V.Post-stroke depression， not to be underestimated[J].Lancet， 1999，353（9166）：1728.

[7] Robinson R G， Bolduc P L， Price T R.Two-year longitudinal study of poststroke mood disorders：diagnosis and outcome at one and two years[J].Stroke， 1987，18（5）：837-843.

[8] Robinson R G， Spalletta G.Poststroke depression：a review[J].Can J Psychiatry，2010，55（6）：341-349.

[9] Mehta M， Adem A， Sabbagh M.New acetylcholinesterase inhibitors for Alzheimer's disease[J].Int J Alzheimers Dis，2009，2012（2012）：1-8.

[10] Collins C， Copeland B， Croucher M.Bipolar affective disorder， typeⅡ， apparently precipitated by donepezil[J].Int Psychogeriatr，2011，23（3）：503-504.

[11] Kauhanen M， Korpelainen J T， Hiltunen P，et al.Poststroke depression correlates with cognitive impairment and neurological deficits[J].Stroke， 1999，30（9）：1875-1880.

[12] Narushima K， Robinson R G.Stroke-related depression[J].Curr Atheroscler Rep， 2002，4（4）：296-303.

[13]康嵐，王希林，劉粹，等.卒中后抑郁患者心理社會影響因素的對照研究[J].中國神經(jīng)精神疾病志，2014，40（6）：358-361.

[14]陳先德，王朔.音樂治療應(yīng)用于卒中后抑郁臨床療效觀察[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報，2013，10（2）：61-62.