長(zhǎng)期應(yīng)用非那雄胺治療良性前列腺增生臨床療效分析

桑琦 孫麗娜 成顯黔

良性前列腺增生（benign prostatic hyperplasia，BPH）是老年男性最常見(jiàn)的泌尿生殖系統(tǒng)病變，導(dǎo)致患者出現(xiàn)尿頻、尿急、夜尿增多，排尿時(shí)間增長(zhǎng)，排尿滴瀝等癥狀，隨著老齡化進(jìn)程的加劇，發(fā)生率逐年增加。良性前列腺增生發(fā)病與多種因素有關(guān)，目前公認(rèn)的是年齡的增大以及雌雄激素失衡。手術(shù)治療作為良性前列腺增生治療的金標(biāo)準(zhǔn)，因其會(huì)出現(xiàn)術(shù)后出血等不良反應(yīng)，其地位逐漸被藥物治療撼動(dòng)。非那雄胺是一種α-還原酶抑制劑，能夠減少前列腺局部睪酮的水平，從而減小激素引起的前列腺體積增大。國(guó)內(nèi)對(duì)于長(zhǎng)期非那雄胺治療良性前列腺增生的報(bào)道并不多，本研究擬對(duì)長(zhǎng)期應(yīng)用非那雄胺治療良性前列腺增生臨床療效進(jìn)行分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2007年6月-2009年8月在本院就診的初診良性前列腺增生癥患者80例，年齡50~80歲，平均（66.74±12.30）歲，治療時(shí)間60~86個(gè)月，平均（73.28±12.85）個(gè)月。所有患者病歷資料均完整，知情同意，醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(guò)。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡60~80歲；（2）臨床表現(xiàn)均有典型的下尿路梗阻癥狀及刺激癥狀，IPSS評(píng)分≥8分；（3）直腸指診及經(jīng)直腸超聲檢查證實(shí)前列腺增生；（4）B超顯示膀胱殘余尿量≤150 mL；（5）2周內(nèi)未服用其他治療前列腺疾病的藥物；（6）依從性好，愿意長(zhǎng)期隨訪者[1]。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）心理障礙、精神疾病等無(wú)法配合治療者；（2）確診為前列腺癌患者；（3）尿道狹窄、神經(jīng)源性膀胱硬化癥等其他影響排尿的疾??；（4）嚴(yán)重心肺肝腎疾病者[2]。

1.2 治療方法 所有患者口服非那雄胺片（杭州默沙東制藥有限公司），劑量為5 mg/d，持續(xù)至少5年以上。

1.3 觀察指標(biāo) 對(duì)患者用藥前后各項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)和記錄，包括夜尿次數(shù)、前列腺指檢體積（前列腺增大I度為1分，Ⅱ度為2分，Ⅲ度為3分）、B超檢查前列腺體積[前列腺體積（mL）=π/6（左右徑）×（上下徑）×（前后徑）]、血肌酐、血白細(xì)胞數(shù)、血小板、血紅蛋白、膀胱殘余尿（Ru）、最大尿流率（Qmax）、血PSA、調(diào)整后PSA（血PSA測(cè)值×2）、國(guó)際前列腺癥狀評(píng)分（IPSS）[3-4]。對(duì)所有患者治療前后的各指標(biāo)進(jìn)行前后對(duì)照。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 所有數(shù)據(jù)采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析，計(jì)量資料以（x-±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，比較采用 字2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者治療前后常規(guī)檢查結(jié)果 所有患者在治療過(guò)程中均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)?；颊咧委熐昂蟮囊鼓虼螖?shù)、B超查前列腺體積、血小板、血紅蛋白比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表1。

表1 患者治療前后常規(guī)檢查結(jié)果的比較（±s）

表1 患者治療前后常規(guī)檢查結(jié)果的比較（±s）

直腸指診（分）B超（mL）治療前（n=80）1.7±1.4 1.4±0.7 48.2±17.3 96.5±19.3 6.3±1.7 231.9±67.4 132.8±14.1治療后（n=80）3.3±1.0 1.5±0.4 42.5±8.8 89.3±29.5 5.9±2.1 179.4±55.3 124.7±12.5 t值 8.3180 1.1094 2.6267 1.8268 1.3242 5.3861 3.8448 P值 <0.05 0.2689 0.0095 0.0696 0.1874 <0.05 <0.05時(shí)間 夜尿次數(shù)（次/晚）前列腺體積 血肌酐（mmol/L）白細(xì)胞（×109/L）血小板（×109/L）血紅蛋白（g/L）

2.2 患者治療前后尿動(dòng)力學(xué)指標(biāo) 患者治療前后的膀胱殘余尿量與最大尿流率差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表2。

2.3 患者治療前后血PSA、IPSS情況 患者治療前后的PSA、IPSS比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表3。

表2 患者治療前后尿動(dòng)力學(xué)指標(biāo)（±s）

表2 患者治療前后尿動(dòng)力學(xué)指標(biāo)（±s）

時(shí)間 Ru（mL）Qmax（mL/s）治療前（n=80）33.9±7.1 9.4±3.1治療后（n=80） 9.6±6.3 13.4±2.2 t值 12.2247 9.4118 P值 <0.05 <0.05

表3 患者治療前后血PSA、IPSS情況（±s）

表3 患者治療前后血PSA、IPSS情況（±s）

時(shí)間 PSA（μg/L） 調(diào)整后PSA（μg/L） IPSS（分）治療前（n=80）3.4±1.4 3.4±1.4 22.8±7.9治療后（n=80）1.4±1.0 2.9±2.1 17.2±4.7 t值 10.3975 1.772 5.4489 P值 <0.05 0.0783 <0.05

3 討論

良性前列腺增生是老年男性生殖系統(tǒng)中最常見(jiàn)的疾病之一，有研究統(tǒng)計(jì)，年齡>60歲的男性有50%的男性患有前列腺增生，而年齡>85歲的男性更高達(dá)90%，前列腺增生患者后尿道受壓，嚴(yán)重尿路狹窄[5]。BPH進(jìn)展相對(duì)緩慢，前列腺增生從組織學(xué)來(lái)說(shuō)，是前列腺上皮、基質(zhì)細(xì)胞的增生與肥大引起的前列腺內(nèi)的瘤樣增生體，基質(zhì)增生更為重要[6]。BPH的致病機(jī)制有多種觀點(diǎn)，主要包括非遺傳因素和遺傳因素。非遺傳因素有年齡、性激素、慢性炎癥、血管損害、代謝綜合征等，其中老齡、雌/雄激素比例的變化失衡被認(rèn)為是最重要的發(fā)病因素，有研究表明在增生的前列腺中，基質(zhì)細(xì)胞中的雌激素含量要高于正常的前列腺組織，也多于增生的前列腺上皮組織，可見(jiàn)前列腺局部的雌雄激素處于失衡的情況，雌激素占優(yōu)勢(shì)，導(dǎo)致基質(zhì)增生，同時(shí)喚醒前列腺基質(zhì)誘導(dǎo)前列腺上皮的作用，前列腺基質(zhì)、上皮的相互作用促進(jìn)前列腺增生的發(fā)生，這個(gè)現(xiàn)象不僅在人身上被觀察到，還在小鼠、大鼠、狗身上被觀察到[7-9]；另外，從慢性前列腺炎易發(fā)展為前列腺增生可知炎癥也是高危因素之一；而遺傳因素主要包括基因多態(tài)性，其中兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶（catechol-O-methyltransferase，COMT）與BPH發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系的相關(guān)研究最為清楚，人在對(duì)雌激素的代謝過(guò)程中，COMT能夠結(jié)合雌激素代謝產(chǎn)物，將其轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的甲基化產(chǎn)物，從而排出體外，但是COMT基因有單個(gè)核苷酸多態(tài)性導(dǎo)致部分個(gè)體COMT表達(dá)產(chǎn)物活性降低，兒茶酚雌激素得以蓄積，與前列腺間質(zhì)內(nèi)的雌激素受體結(jié)合，刺激間質(zhì)細(xì)胞增生[10]。近來(lái)有報(bào)道稱良性前列腺增生患者前列腺組織中相對(duì)較低的氧化應(yīng)激水平引起的細(xì)胞增殖與凋亡的相互作用是良性前列腺增生發(fā)生發(fā)展的重要機(jī)制[11]。

前列腺增生對(duì)尿動(dòng)力學(xué)的影響概括為靜力性、動(dòng)力性和逼尿肌性，靜力性因素是指隨年齡增大和結(jié)節(jié)性增生引起的前列腺體積增大；動(dòng)力性因素是指前列腺平滑肌張力增加；逼尿肌性因素是膀胱逼尿肌不自主收縮[12]。對(duì)于良性前列腺增生的治療主要針對(duì)這3種機(jī)制進(jìn)行，主要包括手術(shù)及藥物治療。我國(guó)良性前列腺增生診治指南明確提出對(duì)于良性前列腺增生的長(zhǎng)期藥物治療目標(biāo)在于延緩疾病的臨床進(jìn)展，預(yù)防合并癥的發(fā)生；另外，藥物治療的總體目標(biāo)是在減少藥物治療不良反應(yīng)的同時(shí)保持患者較高的生活質(zhì)量[13]。外科手術(shù)治療中，經(jīng)尿道外科電切除阻塞的前列腺（TURP）組織一直是泌尿外科治療BPH的金標(biāo)準(zhǔn)，TURP問(wèn)世50多年來(lái)，其被廣泛應(yīng)用，因其治療后往往引起出血等并發(fā)癥，故近幾年激光手術(shù)被大力發(fā)展[14]。激光手術(shù)治療相比而言，具有視野清楚、出血量少、手術(shù)時(shí)間短、術(shù)后恢復(fù)快等優(yōu)點(diǎn)，原理主要是凝固作用和汽化作用，凝固作用指低密度激光的熱能使前列腺組織凝固壞死，汽化作用指高密度激光的熱能使前列腺組織的溫度迅速升高，可達(dá)100 ℃，從而引起前列腺組織汽化[6]。

手術(shù)存在不可預(yù)期的并發(fā)癥，因此隨著良性前列腺增生的藥物治療發(fā)展，對(duì)其的治療從手術(shù)發(fā)展為以藥物治療為主，手術(shù)治療為輔。在眾多藥物中，非那雄胺是值得引起極大關(guān)注的一種藥物。非那雄胺（Finasteride）是美國(guó)默克公司在1992年研制成功的特異性5α-還原酶抑制劑，商品名為保列治（ Proscar），目前在臨床的運(yùn)用主要是良性前列腺增生癥、男性脫發(fā)癥的治療以及前列腺癌的預(yù)防[15]。對(duì)于前列腺增生的治療主要是阻遏雙氫睪酮在前列腺基質(zhì)細(xì)胞5α-還原酶作用下形成睪酮，減少前列腺局部雙氫睪酮的量，前列腺體積因此發(fā)生萎縮，達(dá)到改善靜力性梗阻的作用[16-18]。范斌等[19]報(bào)道高齡患者及長(zhǎng)期服用非那雄胺的患者不會(huì)對(duì)骨代謝及骨密度產(chǎn)生不良影響，這也減少對(duì)非那雄胺不良反應(yīng)的猜測(cè)，保證了臨床應(yīng)用。但是，對(duì)于非那雄胺的臨床研究大多持續(xù)時(shí)間較短，5年以上的隨訪較少，因此本研究對(duì)長(zhǎng)期應(yīng)用非那雄胺治療良性前列腺增生臨床療效進(jìn)行一些探究。

本次研究結(jié)果表明，患者治療后夜尿次數(shù)（3.3±1.0）次/晚比治療前（1.7±1.4）次/晚仍有所上升，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與萬(wàn)奔等[3]在長(zhǎng)期應(yīng)用非那雄胺治療良性前列腺增生臨床療效及安全性研究中的結(jié)果一致，提示非那雄胺并不能有效控制患者的夜尿次數(shù)，考慮與老年男性體內(nèi)抗利尿激素水平的改變有關(guān)。患者治療前后B超檢測(cè)前列腺大小表明前列腺體積有所減少，驗(yàn)證了非那雄胺的藥理作用。此外，患者血肌酐在治療前后差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示腎功能沒(méi)有損害，治療后血小板和血紅蛋白出現(xiàn)降低，但都在生理范圍內(nèi)，沒(méi)有實(shí)際臨床意義。治療后膀胱殘余尿量（9.6±6.3）mL較治療前（33.9±7.1）mL減少，治療后最大尿流率（13.4±2.2）mL/s較治療前（9.4±3.1）mL/s增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與楊立杰[2]在長(zhǎng)期應(yīng)用非那雄胺治療良性前列腺增生臨床觀察研究結(jié)果一致，提示非那雄胺可以有效改善患者尿動(dòng)力學(xué)改變，這也是前列腺增生引起患者不適的最主要影響因素；患者治療后IPSS（17.2±4.7）分較治療前（22.8±7.9）分有所減低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示非那雄胺對(duì)患者整體的恢復(fù)是有效的，另外，雖然PSA顯示有所減低，但是調(diào)整后PSA顯示差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與前列腺體積的萎縮有一定關(guān)系。

本次研究中所有患者用藥均達(dá)到5年以上，結(jié)果也顯示非那雄胺能夠減少前列腺體積，改善尿動(dòng)力學(xué)功能，增加IPSS，長(zhǎng)期應(yīng)用不會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，值得在臨床上推廣。

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