5-甲氧基靛紅的簡(jiǎn)便高效合成

劉 沖，李國柱，文鳳翠，叢 榕，劉風(fēng)嬌，方俊逸，江 杰，吳明書

（海南師范大學(xué) 化學(xué)與化工學(xué)院，海南 ?？?571158）

5-甲氧基靛紅的簡(jiǎn)便高效合成

劉 沖，李國柱，文鳳翠，叢 榕，劉風(fēng)嬌，方俊逸，江 杰，吳明書*

（海南師范大學(xué) 化學(xué)與化工學(xué)院，海南 海口 571158）

從5-甲氧基苯胺出發(fā)，探索出了用Sandmeyer法兩步合成目標(biāo)分子5-甲氧基靛紅的合成方法，找到了合成目標(biāo)分子的最佳條件：以水為溶劑，在90℃條件下，5-甲氧基苯胺與水合氯醛，鹽酸羥胺反應(yīng)3.5 h，得到對(duì)甲氧基異亞硝基乙酰苯胺，產(chǎn)率95%.在92℃，濃H2SO4（75%）條件下環(huán)合,經(jīng)水解后得到5-甲氧基靛紅，產(chǎn)率為88%.使用該方法合成5-甲氧基靛紅，反應(yīng)操作簡(jiǎn)便高效.

5-甲氧基靛紅；Sandmeyer合成法；靛紅衍生物

靛紅首次由阿道夫·馮·拜爾于1878年首次全合成，又名吲哚-2,3-二酮，廣泛存在于很多植物和海洋生物當(dāng)中，是合成顏料、染料以及醫(yī)藥的重要原料[1-10].由于靛紅上苯環(huán)、氮原子的存在，使它有很多活性，可以從不同部位修飾，或者多個(gè)部位同時(shí)進(jìn)行修飾，得到多種靛紅衍生物，5-甲氧基靛紅就是其衍生物之一.

合成靛紅的經(jīng)典方法是Sandmeyer法[11-12].該方法反應(yīng)成本低廉、操作簡(jiǎn)單、反應(yīng)溫和、產(chǎn)率高更具有經(jīng)濟(jì)價(jià)值,適合大量制備.

反應(yīng)原理見下式：

然而，應(yīng)用Sandmeyer法合成5-甲氧基靛紅時(shí)，環(huán)合反應(yīng)的產(chǎn)率卻很低.基于已有的文獻(xiàn)，經(jīng)過大量實(shí)驗(yàn)，摸索出了合成5-甲氧基靛紅的最佳的反應(yīng)條件.

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 試劑和儀器

所有反應(yīng)均在敞開空氣條件下進(jìn)行.所用原料均購自Aladin化學(xué)試劑公司，購買后直接使用.反應(yīng)均通過TLC跟蹤.核磁共振譜由Bruker AVANCE-400型核磁共振儀測(cè)定，以TMS為內(nèi)標(biāo)（δ=0）.

1.2 對(duì)甲氧基異亞硝基乙酰苯胺[7，12]2的合成

在裝有恒壓滴液漏斗及溫度計(jì)的500mL三頸瓶中加入42.5 g（0.05 mol）Na2SO4和100mL H2O，攪拌溶解.攪拌條件下，將9 g水合氯醛用40mL水溶解后滴加，然后再滴加由6.15g（0.05 mol）5-甲氧基苯胺和6mL濃鹽酸、40mL H2O配成的溶液，得到灰黃色濁液.最后滴加由11 g（0.16 mol）鹽酸羥胺和40mL水配成的溶液，在油浴鍋中逐漸加熱至90℃，通過TLC跟蹤反應(yīng)，3.5 h后，冷卻，得到黃褐色沉淀.過濾，水洗，干燥，得到黃褐色粉末（9.22 g），產(chǎn)率為95%.

此步產(chǎn)品不需純化，可直接進(jìn)行下一步反應(yīng).反應(yīng)機(jī)理如下：

1.3 5-甲氧基靛紅的合成

將45mL濃度為98%的H2SO4加入15mL H2O中，稀釋倒入裝有溫度計(jì)的250mL三頸瓶中，加熱至80℃，攪拌下快速加入9.7 g（0.05 mol）化合物2，加料過程中溫度控制在85～90℃為宜，加料完畢體系加熱至92℃，攪拌2 min.將黑色反應(yīng)液倒入300mL冰水混合物中冷卻10 min，有土黃色沉淀析出，靜置2 h，抽濾后得到土黃色粉末，烘干后得棕黑色粉末.得到目標(biāo)產(chǎn)物7.79 g，產(chǎn)率88%.熔點(diǎn)：175-176℃.反應(yīng)機(jī)理如下：

產(chǎn)物4的結(jié)構(gòu)測(cè)定數(shù)據(jù)為：

1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)：10.84(s,1H), 7.18(t,J=2.8Hz,1H),7.09(d,J=12Hz,1H),6.84(d, J=8Hz,1H),3.74(s,3H)；

13C NMR(100 MHz,DMSO-d6)：184.67,159.57, 155.32,144.66,124.87,118.11,113.23,108.79,55.79.

2 結(jié)果與討論

2.1 化合物2的制備

經(jīng)實(shí)驗(yàn)證明反應(yīng)溫度對(duì)反應(yīng)時(shí)間和生成物產(chǎn)率均有一定影響，溫度過低或者過高產(chǎn)品產(chǎn)率均不理想.經(jīng)過篩選，確定了最佳反應(yīng)條件為：反應(yīng)溫度為90℃，反應(yīng)時(shí)間為3.5 h（見表1）.

2.2 環(huán)合反應(yīng)最佳反應(yīng)條件的篩選

通過分析，由于甲氧基是強(qiáng)推電子基團(tuán)，環(huán)合反應(yīng)所需硫酸不需要具備太強(qiáng)的氧化性.因此設(shè)想：將濃硫酸稀釋后使用.經(jīng)過篩選（見表2-表4），最佳的比例為濃H2SO4∶H2O（體積比）=3∶1，最佳反應(yīng)溫度為92℃，最佳反應(yīng)時(shí)間為2 min.

表1 溫度和時(shí)間對(duì)化合物2的產(chǎn)率的影響Tab.11 Effect of temperature and time on the yield of compound 2

表2 濃硫酸與水體積比1∶0Tab.2H2SO4∶H2O(V/V)=1∶0

表3 濃硫酸與水體積比2∶1Tab.3H2SO4∶H2O(V/V)=2∶1

表4 濃硫酸與水體積比3∶1Tab.4H2SO4∶H2O(V/V)=3∶1

3 結(jié)論

經(jīng)過探索，合成化合物2的最佳反應(yīng)條件為：反應(yīng)溫度為90℃，反應(yīng)時(shí)間為3.5 h，產(chǎn)率為95%；環(huán)合反應(yīng)最佳的反應(yīng)條件為：濃H2SO4∶H2O（體積比）=3∶1，最佳反應(yīng)溫度為92℃，最佳反應(yīng)時(shí)間為2 min，產(chǎn)率88%.

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責(zé)任編輯：畢和平

The Highly Efficient Synthesis of 5-methoxy-isatin

LIU Chong，LI Guozhu，WEN Fengcui，CONG Rong，LIU Fengjiao，F(xiàn)ANG Junyi，JIANG Jie，WU Mingshu＊
（School of Chemistry and Chemical Engineering，Hainan Normal University，Haikou571158，China）

Two-step synthesis of 5-MeO isatin using 5-MeO aniline with the method called Sandmeyer has been ex?plored.The optimum reaction condition for the synthesis of 2-(hydroxyimino)-N-(4-methoxyphenyl)acetamide is in water, three components 5-MeO aniline and chloral hydrate and hydroxylamine hydrochloride as bases have been reacting together at 90℃for 3.5 hours，leading to the desired product in 95%yield.After acid hydrolysis with concentrated sulfuric acid(75%)at 92℃,5-MeO isatin will be gained with 88%of yield.Therefore,with this highly efficient method,5-MeO isatin can be prepared in a large scale in laboratory.

5-methoxy-isatin；Sandmeyer method；Isatin derivatives

O 621.3

：A

：1674-4942（2015）01-0047-02

2014-11-30

國家自然科學(xué)基金（21162008）；2014年度海南省大學(xué)生創(chuàng)新訓(xùn)練項(xiàng)目；海南師范大學(xué)研究生創(chuàng)新項(xiàng)目（Hsyx2014-38，Hsyx2014-39）

*通訊作者