曲妥珠單抗聯(lián)合多西他賽/S-1二線治療進(jìn)展期胃癌的初步研究

馬 磊，馬 雯，陳文晟，胡曉曄，劉曉燕，劉美媛，鄒青峰

(廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院內(nèi)科，廣東 廣州 510095)

曲妥珠單抗聯(lián)合多西他賽/S-1二線治療進(jìn)展期胃癌的初步研究

馬 磊，馬 雯，陳文晟，胡曉曄，劉曉燕，劉美媛，鄒青峰

(廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院內(nèi)科，廣東 廣州 510095)

目的 評(píng)價(jià)曲妥珠單抗聯(lián)合多西他賽/S-1二線治療人類表皮生長(zhǎng)因子受體2(HER2)陽(yáng)性胃癌的臨床療效。方法選取17例既往治療失敗且具有HER-2過表達(dá)的晚期胃癌患者。多西他賽40 mg/m2，d1；每3周重復(fù)。S-1劑量按照體表面積(BSA)計(jì)算給予，BSA＜1.25 m2為80 mg/d；1.25≤BSA＜1.5 m2為100 mg/d；BSA≥1.5 m2為120 mg/d；d1～14；每3周重復(fù)。曲妥珠單抗每3周給藥，首日給予負(fù)荷劑量8 mg/kg，然后6 mg/kg，每三周重復(fù)。兩個(gè)周期后評(píng)價(jià)療效及對(duì)生存質(zhì)量的影響。結(jié)果17例患者中CR 1例，PR 7例，SD 6例，PD 3例，總有效率為47.06%。常見不良反應(yīng)為食欲下降11例、乏力10例和粒細(xì)胞減少9例，沒有嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。治療后生存質(zhì)量評(píng)分得到明顯提升。結(jié)論曲妥珠單抗聯(lián)合多西他賽/S-1作為二線治療HER2陽(yáng)性的進(jìn)展期胃癌療效令人滿意，不良反應(yīng)少，值得進(jìn)一步研究。

胃癌；藥物療法；曲妥珠單抗；多西他賽

胃癌是世界高發(fā)腫瘤，2008年全球有989 600例新發(fā)病例，其中70%在發(fā)展中國(guó)家。占全部腫瘤新發(fā)病例的8%，但是占腫瘤死亡病例的10%[1]。我國(guó)情況更加嚴(yán)重，2010年胃癌新發(fā)病例51 897例，死亡37 514例，不論是發(fā)病率還是死亡率均明顯高于世界平均水平[2]。對(duì)于進(jìn)展期胃癌患者，以順鉑/氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的化療方案可以延長(zhǎng)總體生存期近一年，并提高總體生活質(zhì)量[3]。即使是一線治療失敗的病例，二線甚至三線化療方案也能夠取得生存上的獲益，曲妥珠單抗等靶向藥物的加入更加提高了這一效果[4]。雖然晚期胃癌二線化療可以取得生存獲益已經(jīng)得到確實(shí)，但二線方案的選擇尚無定論。本次研究中，我們?cè)诙辔魉?S-1基礎(chǔ)上聯(lián)合曲妥珠單抗，希望獲得一個(gè)療效確定并且不良反應(yīng)可以接受的二線治療方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2011年1月至2014年12月期間收治的人類表皮生長(zhǎng)因子受體2(Human epidermalgrowth factor receptor-2，HER2)陽(yáng)性且一線治療失敗的進(jìn)展期胃癌患者共17例，其中男性10例，女性7例；年齡26～73歲，中位年齡53歲。按東部腫瘤協(xié)作組(ESOG)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，體力狀況為0～2級(jí)。一線治療方案為表柔比星/順鉑/氟尿嘧啶9例，順鉑/氟尿嘧啶7例伊立替康/氟尿嘧啶1例。

1.2 入組標(biāo)準(zhǔn) (1)有明確病理診斷分型；(2)免疫組織化學(xué)(Immunohistochemistry)法HER-2+++和(或)熒光原位雜交(Fluorescencein situhybridization，F(xiàn)ISH)法顯示HER-2基因擴(kuò)增；(3)有可測(cè)量腫塊，直徑≥2 cm，如＜2 cm者應(yīng)活檢：測(cè)量方法主要選用CT，測(cè)得長(zhǎng)徑或長(zhǎng)徑加橫徑；(4)年齡＜75歲，體力狀況(PS)按ECOG評(píng)分為0～2級(jí)，預(yù)計(jì)可存活3個(gè)月以上；(5)無肝、腎及造血機(jī)能障礙，無嚴(yán)重并發(fā)癥，如消化道大出血、梗阻性黃疸、胃腸穿孔或梗阻等；(6)基線期左心室射血分?jǐn)?shù)(Left ventricular ejection fraction，LVEF)＞50；(7)患者知情同意，愿意長(zhǎng)期隨訪。

1.3 治療方法 多西他賽40 mg/m2，d1，每3周重復(fù)。S-1劑量按照體表面積(Body surface area，BSA)計(jì)算給予，BSA＜1.25 m2，S-1的劑量為80 mg/d；1.25＜BSA＜1.5 m2，S-1的劑量為100 mg/d；BSA≥1.5 m2，S-1的劑量為120 mg/d；d1～14；每3周重復(fù)。曲妥珠單抗每3周給藥，首日給予負(fù)荷劑量8 mg/kg，然后6 mg/kg，靜脈注射；每3周重復(fù)。

1.4 療效評(píng)定 治療2個(gè)周期以上評(píng)價(jià)療效。療效按世界衛(wèi)生組織(WHO)標(biāo)準(zhǔn)判定為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)與疾病進(jìn)展(PD)。近期客觀有效為CR+PR，有效者應(yīng)1個(gè)月后再檢查確認(rèn)。疾病控制率為CR+PR+SD。

1.5 不良反應(yīng) 按照WHO分度標(biāo)準(zhǔn)分為0～4度，以3或4度視為嚴(yán)重反應(yīng)。

1.6 生存質(zhì)量評(píng)定 選用生活質(zhì)量評(píng)分量表(FACT-G v4.0)評(píng)估，分為生理狀況、社會(huì)/家庭狀況、情感狀況、功能狀況等4個(gè)領(lǐng)域，共27個(gè)條目，每個(gè)條目由低至高為0～4分，分別計(jì)算治療前后生存質(zhì)量積分的均值，比較治療前后生存質(zhì)量變化。第l周期前l(fā) d進(jìn)行第1次測(cè)定，第2次于第2周期化療結(jié)束后第28天進(jìn)行，每位患者進(jìn)行2次。表格的填寫由患者自行完成。總分和各領(lǐng)域得分采用國(guó)際統(tǒng)一計(jì)分方法。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS8.0統(tǒng)計(jì)軟件包建立數(shù)據(jù)庫(kù)并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，治療前后生存質(zhì)量評(píng)分為計(jì)量資料，其組間比較采用t檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義

2 結(jié)果

2.1 近期療效 全部患者接受了至少兩個(gè)療程的化療。其中CR 1例(5.88%)，PR 7例(41.18%)，SD 6例(35.29%)，PD 3例(17.64%)，客觀有效率為47.06%，疾病控制率為82.35%。

2.2 不良反應(yīng) 全部患者均可評(píng)價(jià)安全性，無治療相關(guān)性死亡。常見不良反應(yīng)為食欲下降、乏力和粒細(xì)胞減少，且多為1～2級(jí)。1例患者在多西他賽開始滴注時(shí)出現(xiàn)臉部及軀干皮膚潮紅，風(fēng)團(tuán)樣皮疹，無呼吸困難及血壓下降，予抗過敏對(duì)癥處理后癥狀緩解，未再出現(xiàn)。另1例患者首次輸入曲妥珠單抗后出現(xiàn)一過性發(fā)熱，對(duì)癥處理后未再出現(xiàn)發(fā)熱；無中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱。在曲妥珠單抗可能相關(guān)的不良反應(yīng)方面，未觀察到LVEF值降低≥10%的病例，亦無心臟不良事件發(fā)生，見表1。

表1 曲妥珠單抗聯(lián)合多西他賽/S-1二線治療的不良反應(yīng)（例）

2.3 生存質(zhì)量 聯(lián)合化療后患者在生理狀況、社會(huì)和家庭狀況、情感狀況、功能狀況項(xiàng)目的評(píng)分中均較治療前改善，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表2。

表2 17例患者治療前后的生存質(zhì)量比較(±s，分)

表2 17例患者治療前后的生存質(zhì)量比較(±s，分)

治療前治療后t值P值21.00±1.58 22.76±2.14 2.65 0.018 21.76±1.56 23.53±1.84 2.99＜0.01 17.00±1.62 20.18±1.94 5.99＜0.01 21.00±1.46 23.06±2.05 3.38 0.038 80.76±3.42 89.53±5.19 6.87＜0.01

3 討論

一線姑息性化療在進(jìn)展期胃癌的重要地位早已經(jīng)確立，接受化療比最佳支持治療可以明顯改善患者的生活質(zhì)量，延長(zhǎng)總生存期。一線化療方案中藥物選擇以氟尿嘧啶類和鉑類為基礎(chǔ)，其他包括紫杉類、表柔比星、伊立替康等[4]。近期有多個(gè)臨床研究證明，在一線化療治療失敗后，二線化療也有肯定的臨床獲益。2011年德國(guó)進(jìn)行AIO研究是第一個(gè)對(duì)比二線化療和單純姑息性治療的Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照臨床研究，共納入40例病例，治療方案為伊立替康250～350 mg/m2。結(jié)果顯示，53%的病例腫瘤得到控制，中位生存期為4.0個(gè)月，死亡風(fēng)險(xiǎn)比為0.48。筆者認(rèn)為伊立替康可以顯著降低死亡風(fēng)險(xiǎn)，建議對(duì)身體狀態(tài)較好的晚期胃癌病人應(yīng)該常規(guī)的應(yīng)用二線化療[5]。2013年的WJOG 4007Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照臨床研究對(duì)前期順鉑和氟尿嘧啶聯(lián)合方案治療失敗的進(jìn)展期胃癌患者，采用紫杉醇80 mg/m2周方案或者伊立替康150雙周方案進(jìn)行二線化療。結(jié)果顯示，紫杉醇治療組有效率為20.9%，無病生存期為3.6個(gè)月，中位生存期為9.5個(gè)月；伊立替康治療組有效率為13.6%，無病生存期為2.3個(gè)月，中位生存期為8.4個(gè)月。作者認(rèn)為兩種治療方案都是可以選擇的二線治療方案[6]。

多西他賽由于其高效的抗腫瘤活性也被多家采納用于胃癌的二線治療。最近英國(guó)進(jìn)行的COUGAR-02研究共納入30個(gè)臨床中心168個(gè)病例，對(duì)順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶方案治療后進(jìn)展的胃癌患者分別給予多西他賽75 mg/m2二線治療或者最佳支持治療。結(jié)果顯示多西他賽治療組中位生存期5.2個(gè)月，明顯優(yōu)于最佳支持治療的3.6個(gè)月，風(fēng)險(xiǎn)比為0.67。多西他賽治療具有更高的血液學(xué)毒性，但臨床癥狀明顯減輕[7]。日本的START研究對(duì)比了多西他賽聯(lián)合S-1與單獨(dú)S-1兩種方案。治療方案為多西他賽40 mg/m2，S-1連續(xù)兩周，每3周重復(fù)。研究共納入639例病例，結(jié)果顯示，加入多西他賽后，中位生存期由10.8個(gè)月延長(zhǎng)至12.5個(gè)月，無病進(jìn)展時(shí)間由4.2個(gè)月延長(zhǎng)至5.3個(gè)月[8]。國(guó)內(nèi)復(fù)旦大學(xué)中山醫(yī)院的研究治療方案與日本的研究類似，為多西他賽40 mg/m2，S-1 80 mg/m2連續(xù)兩周，方案每三周重復(fù)。共納入61例患者，治療結(jié)果為1例完全緩解，25例部分緩解，有效率為42.6%。29例穩(wěn)定，臨床獲益率達(dá)到90.2%。中位疾病進(jìn)展時(shí)間6.0個(gè)月，中位生存期13個(gè)月[9]。以上研究結(jié)果充分肯定了多西他賽在胃癌二線治療中的作用。

靶向藥物的發(fā)展給胃癌的治療帶來了新的希望。2010年的ToGA研究在24個(gè)國(guó)家，122個(gè)中心進(jìn)行了曲妥珠單抗聯(lián)合化療治療胃癌的三期隨機(jī)對(duì)照臨床研究。納入標(biāo)準(zhǔn)為免疫組化或FISH實(shí)驗(yàn)HER-2表達(dá)陽(yáng)性。化療方案為卡培他濱或氟尿嘧啶聯(lián)合順鉑，3周重復(fù)，一般進(jìn)行6個(gè)療程。研究組在單純化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合曲妥珠單抗。最終共納入594例病例，結(jié)果顯示聯(lián)合治療組中位生存期13.8個(gè)月，單純化療組11.1個(gè)月，風(fēng)險(xiǎn)比為0.74。嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率類似[10]。日本亞群的回顧性比較證明，曲妥珠單抗比貝伐單抗具有更好的中位生存和治療反應(yīng)[11]。進(jìn)一步研究更加證實(shí)，具有HER-2高表達(dá)的胃癌患者，在單純化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合曲妥珠單抗，具有更好的治療費(fèi)效比[12]。

在本次研究中，對(duì)于既往一線化療方案治療失敗的病例給予二線化療，化療方案中多西他賽采用低劑量40 mg/m2，S-1采用常規(guī)劑量。同時(shí)在化療藥物的基礎(chǔ)上聯(lián)合曲妥珠單抗，治療結(jié)果顯示，此方案的客觀有效率為47.1%，疾病控制率為82.4%，療效令人滿意。三藥的聯(lián)合并沒有明顯增加整個(gè)方案的毒副作用，整個(gè)治療過程中沒有嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生。治療后生存質(zhì)量評(píng)分得到明顯提升。通過研究可以得出，曲妥珠單抗聯(lián)合多西他賽/S-1二線治療HER2陽(yáng)性進(jìn)展期胃癌療效明確，值得進(jìn)一步的研究。

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Clinical effect of trastuzumab plus docetaxel/S-1 in the second-line treatment of HER2 positive gastric cancer.

MA Lei,MA Wen,CHEN Wen-sheng,HU Xiao-ye,LIU Xiao-yan,LIU Mei-yuan,ZOU Qing-feng.
Department of Medical Oncology,the Affiliated Tumor Hospital of Guangzhou Medical University,Guangzhou 510095,Guangdong, CHINA

ObjectiveTo evaluate the effect and toxicity of trastuzumab plus docetaxel/s-1 in the treatment of pretreated Her-2 positive gastric cancer.MethodsSeventeen pretreated patients of advanced gastric cancers were enrolled in this study.Trastuzumab was administrated at 8 mg/kg as a loading dose followed by 6 mg/kg every 21 days. Docetaxel 40 mg/m2was given on day 1 and oral S-1 on days 1～14 of a 21 day cycle.The daily dose of S-1 was assigned according to body surface area as follows:BSA＜1.25 m2,80 mg/d;1.25≤BSA＜1.5 m2,100 mg/d;BSA≥1.5 m2, 120 mg/d.All enrolled patients received at least two cycles of treatment.ResultsAmong the 17 cases,there were one case of complete response(CR),seven cases of partial response(PR),6 cases of stable disease(SD),and 3 cases of progression disease(PD),with an overall response rate of 47.06%.Most common adverse reactions were decreased appetite(11 cases),fatigue(10 cases),leucopenia(9 cases).No serious adverse reactions occurred.The quality of life was improved significantly after treatment.ConclusionTrastuzumab plus docetaxel/s-1 is effective for pretreated Her-2 positive advanced gastric cancer,with few adverse reactions,and toxicities are well tolerated.

Gastric cancer;Drug therapy;Trastuzumab;Docetaxel

R735.2

A

1003—6350（2015）15—2209—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2015.15.0798

2015-03-13)

廣州市屬高?？萍加?jì)劃（編號(hào)：1201420240）；廣州醫(yī)科大學(xué)科研項(xiàng)目（編號(hào)：2013C61）

馬 磊。E-mail：ml8882@163.com