結(jié)直腸癌NCCN、NICE及ESMO指南的對(duì)比分析和解讀

王貴玉

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院結(jié)直腸腫瘤外科，哈爾濱醫(yī)科大學(xué)大腸癌研究所，黑龍江哈爾濱 150086

結(jié)直腸癌NCCN、NICE及ESMO指南的對(duì)比分析和解讀

王貴玉

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院結(jié)直腸腫瘤外科，哈爾濱醫(yī)科大學(xué)大腸癌研究所，黑龍江哈爾濱 150086

王貴玉，副教授，副主任醫(yī)師，碩士研究生導(dǎo)師，腫瘤學(xué)博士，藥學(xué)博士后，現(xiàn)任哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院腫瘤中心副主任，結(jié)直腸腫瘤外科副主任，中國抗癌協(xié)會(huì)大腸癌專業(yè)委員會(huì)委員，中國抗癌協(xié)會(huì)腫瘤轉(zhuǎn)移專業(yè)委員會(huì)委員，中華醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)分會(huì)青年委員，中國抗癌協(xié)會(huì)大腸癌專業(yè)委員會(huì)肝轉(zhuǎn)移學(xué)組委員，中國醫(yī)師協(xié)會(huì)外科分會(huì)大腸癌專業(yè)委員會(huì)委員，中國醫(yī)療保健國際交流促進(jìn)會(huì)健康產(chǎn)業(yè)專業(yè)委員會(huì)大腸癌肝轉(zhuǎn)移業(yè)委員會(huì)委員，第一屆“中華腫瘤”明日之星，中國抗癌協(xié)會(huì)臨床協(xié)作專業(yè)委員會(huì)青年委員，黑龍江省醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)分會(huì)委員兼秘書，黑龍江省民族醫(yī)藥學(xué)會(huì)腫瘤分會(huì)青年委員會(huì)主任委員，《中華結(jié)直腸疾病電子雜志》、《中華胃腸外科雜志》和《腫瘤研究與臨床雜志》通信編委，《中華臨床醫(yī)師雜志》審稿專家。

結(jié)直腸癌的規(guī)范化治療是患者得到正確合理治療的一個(gè)重要保障。國外有很多重要診斷治療指南指導(dǎo)結(jié)直腸癌的規(guī)范化治療，其中影響力最大的指南分別是結(jié)直腸癌NCCN指南、ESMO指南和NICE指南。NCCN指南是由美國牽頭制定的極具影響力的規(guī)范化治療指南，ESMO指南是由歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)頒布，NICE指南是由英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所發(fā)布的成人結(jié)直腸癌診斷和管理臨床實(shí)踐指南。這三個(gè)指南在結(jié)直腸癌的診斷和治療上存在著一些共同和不同之處，擬就其中的一些關(guān)注點(diǎn)進(jìn)行分析解讀，希望對(duì)我國的結(jié)直腸癌規(guī)范化治療能起到一些參考借鑒作用。

結(jié)直腸癌；NCCN指南；ESMO指南；NICE指南

美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)是25家世界頂級(jí)癌癥中心組成的非營利性學(xué)術(shù)聯(lián)盟，其制訂的《NCCN腫瘤學(xué)臨床實(shí)踐指南》不僅是美國腫瘤領(lǐng)域臨床決策的標(biāo)準(zhǔn)，也已成為全球腫瘤臨床實(shí)踐中應(yīng)用最為廣泛的指南，在中國也得到了很多腫瘤醫(yī)師的認(rèn)可與青睞，其特點(diǎn)是內(nèi)容詳細(xì)，更新周期較短［1］。ESMO指南是由歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)頒布，其特點(diǎn)是簡明扼要，方便指導(dǎo)臨床實(shí)踐，更新周期較長，一般是每年更新1次［2］。NICE指南是由英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所發(fā)布的成人結(jié)直腸癌診斷和管理臨床實(shí)踐指南，針對(duì)疾病的各階段提出建議，內(nèi)容詳盡，非常重視花費(fèi)效率，更新周期非常長，一般是3～5年更新1次，在我國認(rèn)識(shí)相對(duì)較少［3］。這三個(gè)指南在結(jié)直腸癌的診斷和治療上有一些共同點(diǎn)，也有一些不同之處。本文就其中關(guān)于遺傳性結(jié)直腸癌、直腸癌術(shù)前放化療、腹腔鏡結(jié)直腸癌手術(shù)、轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的藥物選擇和結(jié)直腸癌的術(shù)后隨訪進(jìn)行分析和比較。

1 關(guān)于遺傳性結(jié)直腸癌

大約20%的結(jié)腸癌伴有家族聚集性，新診斷的腺瘤或浸潤性癌患者，其一級(jí)親屬患結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)增加。對(duì)于遺傳性結(jié)直腸癌，NCCN指南要求患者通常在進(jìn)行基因測序前進(jìn)行2輪的篩選：首先基于家族史，其次是對(duì)腫瘤組織進(jìn)行初始檢測。為了甄別那些可能屬于遺傳性結(jié)直腸癌的患者，可以對(duì)結(jié)直腸癌標(biāo)本進(jìn)行2項(xiàng)初始檢測：免疫組織化學(xué)檢測錯(cuò)配修復(fù)蛋白表達(dá)，因?yàn)橥蛔儗?dǎo)致該蛋白表達(dá)缺失；分析微衛(wèi)星不穩(wěn)定性，微衛(wèi)星不穩(wěn)定性是錯(cuò)配修復(fù)蛋白缺失的結(jié)果，是DNA重復(fù)單元的插入或缺失所導(dǎo)致的，可通過檢測腫瘤組織中短的DNA重復(fù)序列的數(shù)量改變來判定。如免疫組織化學(xué)結(jié)果顯示，MLH1基因缺失應(yīng)檢測BRAF基因。存在BRAF基因突變表明MLH1表達(dá)下降是由體細(xì)胞MLH1基因啟動(dòng)子區(qū)域甲基化引起的，而并非是通過胚系突變［4］。

美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)專家組強(qiáng)烈推薦錯(cuò)配修復(fù)蛋白檢測在所有50歲以下的結(jié)腸癌患者中開展，原因在于該群體患遺傳性結(jié)直腸癌的可能性增加。而在歐洲的ESMO指南中，傾向以70歲作為界限，選擇以一種替代策略（即僅對(duì)小于70歲的腸癌患者或雖然大于70歲但符合Bethesda標(biāo)準(zhǔn)的腸癌患者進(jìn)行錯(cuò)配修復(fù)蛋白缺陷檢測）代替原有的對(duì)所有結(jié)直腸癌患者進(jìn)行錯(cuò)配修復(fù)蛋白缺陷檢測。雖然以70歲為界限會(huì)漏診4.9%的遺傳性結(jié)直腸癌患者，但是對(duì)結(jié)直腸癌的診斷率與普查相似（2.1% vs 2.2%）。如果該腫瘤檢測確實(shí)存在錯(cuò)配修復(fù)蛋白缺陷，但未能檢測到BRAF突變或是MLH1基因啟動(dòng)子甲基化，則需行胚系遺傳檢測以明確胚系突變［5］。而NICE指南關(guān)于遺傳性結(jié)直腸癌并未單獨(dú)列出?？傊?，歐美在遺傳性結(jié)直腸癌的診治意見上已基本達(dá)到一致，只是個(gè)別細(xì)節(jié)稍有差異。

2 關(guān)于直腸癌術(shù)前放化療

對(duì)于直腸癌術(shù)前放化療，NCCN指南建議較高局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的直腸癌，如Ⅱ期（T3-4，淋巴結(jié)陰性，腫瘤穿透腸壁肌層）或Ⅲ期直腸癌（淋巴結(jié)陽性，無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移）進(jìn)行新輔助治療，該治療通常包括局部區(qū)域治療。傳統(tǒng)推薦的放療劑量是盆腔照射45～50 Gy/25～28次，3或4個(gè)照射野，鼓勵(lì)采用改變體位或其他技術(shù)來最大程度減少小腸的照射。5周半的放化療全部結(jié)束后等待5～10周的間歇期再行手術(shù)治療，以便患者能從術(shù)前放化療不良反應(yīng)中恢復(fù)［6］。在NICE指南中，根據(jù)局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)定義了3種不同的直腸癌患者高危人群。通過磁共振成像評(píng)估局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，風(fēng)險(xiǎn)度不同的人群術(shù)前的治療方案不一樣，但均須通過多學(xué)科組織討論患者的局部復(fù)發(fā)、短期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)、長期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和遠(yuǎn)期效果。對(duì)中等風(fēng)險(xiǎn)的可切除直腸癌患者，可考慮給予短期術(shù)前放療后立即手術(shù)治療；對(duì)介于中、高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的患者可考慮給予術(shù)前放化療，待腫瘤縮小后再行手術(shù)治療，對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)的可切除直腸癌患者，應(yīng)給予術(shù)前放化療，待腫瘤縮小后再行外科手術(shù)治療。ESMO指南對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)的可切除直腸癌患者推薦術(shù)前放療，可以采用小于1周的短程放療（總劑量25 Gy，每次5 Gy），隨后立即手術(shù)（在首次分割放療后10 d內(nèi)），也可以采用長程同步放化療（總劑量45.0～50.4 Gy，每次1.8～2.0 Gy，加或不加5-FU）?？傊?，3個(gè)指南都對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)的直腸癌均推薦新輔助放化療，只是方法和方案上有差別［7］。

3 關(guān)于腹腔鏡手術(shù)

隨著腹腔鏡技術(shù)在結(jié)直腸癌中的發(fā)展和應(yīng)用，憑借損傷小、恢復(fù)快的優(yōu)勢日益引起人們的重視。NICE指南明確推薦將腹腔鏡或腹腔鏡輔助手術(shù)作為結(jié)直腸癌可選的手術(shù)方案［8］。NCCN指南相對(duì)謹(jǐn)慎，指出由經(jīng)驗(yàn)豐富的外科醫(yī)師實(shí)施的腹腔鏡輔助結(jié)腸癌手術(shù)已被納入結(jié)腸癌手術(shù)方式，但腹腔鏡直腸癌手術(shù)雖然較之前有一定放寬，但僅限于臨床研究，仍需要更高級(jí)別的證據(jù)來支持。歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)的專家對(duì)于腹腔鏡技術(shù)特別推薦于結(jié)腸癌，尤其是左半結(jié)腸癌，可以安全地開展腹腔鏡下結(jié)腸切除術(shù)。腹腔鏡下結(jié)腸切除術(shù)的長期結(jié)果與傳統(tǒng)開腹手術(shù)的結(jié)果相似。只有符合以下標(biāo)準(zhǔn)的情況下，才能實(shí)施腹腔鏡手術(shù)：① 技術(shù)熟練的外科醫(yī)師；② 沒有過去的大手術(shù)引起的腹腔粘連；③ 沒有局部晚期疾病、急性腸梗阻或穿孔?？傊?，歐美醫(yī)生在腹腔鏡應(yīng)用到結(jié)直腸癌上較為推薦，但是在直腸癌的手術(shù)上較亞洲醫(yī)生保守。

4 關(guān)于結(jié)直腸癌伴腸梗阻的處理

結(jié)直腸癌伴腸梗阻是一種常見的并發(fā)癥，如未及時(shí)予以處理，可能導(dǎo)致出血和穿孔，甚至威脅到患者的生命［9］。關(guān)于這種情況的處理，三個(gè)指南也有所不同。NCCN指南原則上推薦盡量先解除梗阻因素，一期腫瘤切除聯(lián)合區(qū)域淋巴結(jié)清掃，或切除腫瘤+短路手術(shù)，或支架植入，或單純短路手術(shù)，二期再進(jìn)行腫瘤切除聯(lián)合區(qū)域淋巴結(jié)清掃術(shù)。但也要警惕支架可能帶來的腸道穿孔和腫瘤轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。NICE指南指出，對(duì)結(jié)直腸癌并伴有急性腸梗阻的患者，先選擇胸部、腹部及盆部CT檢查確診，再根據(jù)是否伴有轉(zhuǎn)移或穿孔決定治療方法，推薦結(jié)腸支架在癌性梗阻中的應(yīng)用，若確認(rèn)梗阻在左半結(jié)腸梗阻，指南建議在24 h內(nèi)置入支架，但不建議在其他部位行結(jié)腸支架置入。ESMO指南對(duì)于梗阻性結(jié)直腸癌的治療分成一步或兩步進(jìn)行。一步治療是指結(jié)腸部分切除術(shù)后，一期腸管吻合手術(shù)或術(shù)中結(jié)腸灌洗后行消化道重建。兩步治療是指先行結(jié)腸造口術(shù)，再行結(jié)腸切除術(shù)，或行Hartmann術(shù)后，再行結(jié)腸造口還納術(shù)。內(nèi)鏡支架植入術(shù)可用于緩解直腸和乙狀結(jié)腸腫瘤的梗阻癥狀，為下一步行結(jié)腸切除術(shù)做準(zhǔn)備［10］。右半結(jié)腸癌梗阻可在切除結(jié)腸后直接進(jìn)行消化道重建。

5 轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌治療藥物的選擇

基于目前臨床治療實(shí)踐，3個(gè)指南均推薦以多藥聯(lián)合化療方案為基礎(chǔ)聯(lián)合靶向藥物方案，包括氟尿嘧啶類（5-FU、亞葉酸或卡培他濱）的各種聯(lián)合化療及采用奧沙利鉑或伊立替康的方案，加或不加單克隆抗體。采用西妥昔單抗或帕尼單抗抑制表皮生長因子受體的治療只適用于K-ras野生型腫瘤，而無論K-ras突變狀態(tài)如何，均可使用抗血管內(nèi)皮生長因子的貝伐單抗。一線化療后失敗的患者，若有較好的體力狀態(tài)，可考慮改用二線化療或三線化療，也同樣適用上述原則。但是3個(gè)指南也有細(xì)微差別?；贑ALGB80405的研究結(jié)果，2015年NCCN指南重新將含鉑類藥物的雙藥方案聯(lián)合西妥昔單抗作為治療K-ras野生型的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌一線方案，這一點(diǎn)與ESMO指南一致。而NICE指南仍將西妥昔單抗作為唯一推薦的用于一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的靶向藥物，推薦其聯(lián)合FOLFOX或者FOLFIRI一線治療晚期結(jié)直腸癌。其他如貝伐單抗、帕尼單抗作為二線治療的靶向藥物［11-12］。另外，ESMO指南推薦瑞戈非尼作為三線或四線支持治療藥物（圖1）。

圖 1 ESMO指南推薦瑞戈非尼作為三線或四線支持治療Fig. 1 ESMO guidelines recommend regorafenib as third line or fourth line treatment

6 隨訪

3個(gè)指南對(duì)于術(shù)后隨訪觀察的管理無明顯差異，每3～6個(gè)月隨訪1次，肝臟、肺臟CT檢查，PET-CT不作為常規(guī)隨訪檢查，術(shù)后1年內(nèi)必須進(jìn)行腸鏡復(fù)查。

總之，無論是NCCN指南、NICE指南，還是ESMO指南的普及，結(jié)直腸癌規(guī)范化治療的理念已被越來越多的臨床醫(yī)師所接受，特別是晚期結(jié)直腸癌的綜合治療水平的提高，多學(xué)科組織治療理念的普及，更離不開規(guī)范化指南的指導(dǎo)［13-14］。各種指南是根據(jù)地區(qū)的實(shí)際情況制定，總體相同，但仍存在一定差異，可能與國情、人種及診治方法等有關(guān)。國內(nèi)專家應(yīng)根據(jù)中國的實(shí)際情況，有選擇地接受各方面的意見，制定出符合中國結(jié)直腸癌診治實(shí)際需求的指南，使中國的結(jié)直腸癌診治更加規(guī)范化、科學(xué)化。

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Comparative analysis and interpretation of NCCN， NICE and ESMO guidelines for colorectal cancer

WANG Guiyu （Department of Colorectal Surgery， the Second Affiliated Hospital of Harbin Medical University， Colorectal Cancer Institute of Harbin Medical University， Harbin 150086， Heilongjiang， China）Correspondence to: Guiyu Wang E-mail: guiywang@163.com

It is important for patients with colorectal cancer to receive standard and reasonable treatment. There are many clinical practice guidelines for diagnosis and treatment of colorectal cancer. However， the most influential guidelines are NCCN， ESMO and NICE guidelines. NCCN guidelines are the most world-renowned guidelines from National Comprehensive Cancer Network of the United States； ESMO guidelines are promulgated by the European Society for Medical Oncology； NICE guidelines are guidance of diagnosis and management for colorectalcancer issued by the National Institute for Health and Care Excellence of the United Kingdom. They are very similar in case management and treatment principles. However， there are still some differences in indications for drugs， treatment of hereditary colorectal cancer， laparoscopy indication and management of ileus. Here we discuss some of these differences and provide a reference for standardization of colorectal cancer treatment in China.

Colorectal cancer； NCCN guideline； ESMO guideline； NICE guideline

10.3969/j.issn.1007-3969.2015.11.002

R735.3

A

1007-3639（2015）11-0849-05

2015-04-28）

王貴玉 E-mail：guiywang@163.com